Toxicidad Crónica

Toxicidad sistémica

Aguda Toxicidad Sistémica: Este es el primer ensayo in vivo se recomienda para cualquier dispositivo implantable. Generalmente se emplean ratones en este ensayo, pero también se pueden usar ratas. Se utiliza un mínimo de cinco animales de uno u otro sexo (a menos que el uso clínico del dispositivo sea específico para un sexo en particular) por grupo. Se inyecta a los animales un extracto polar (por vía IV) y no polar (por vía IP) del dispositivo. El grupo de control recibe solo disolventes polares/no polares. Se examina a los animales en busca de peso corporal, cambios en la piel o el pelaje, ojos, membranas mucosas, respiración anormal y síntomas adversos como postración, convulsiones o muerte. Los animales se observan inmediatamente, 24, 48 y 72 h después de la inyección. Una prueba se considera un fracaso y el dispositivo se clasifica como tóxico si dos o más animales mueren o muestran síntomas clínicos adversos o muestran una pérdida de peso corporal del 10% o más. Si algún animal muestra síntomas clínicos anormales y un animal de ensayo muestra signos graves de toxicidad o muere, la prueba se puede repetir con 10 animales de ensayo y 10 animales de control. Dependiendo de la magnitud de la toxicidad inducida por el artículo de prueba, se pueden agregar parámetros hematológicos e histopatológicos adicionales al diseño del estudio.

Ejemplos de Toxicidad Sistémica Aguda: Uno de los ingredientes de las lentes de contacto es el monómero de metacrilato. Se estima que la cantidad de ácido metacrílico en las lentes de contacto es de aproximadamente 6 ppm. Para evaluar la toxicidad sistémica aguda, se disolvió ácido metacrílico en aceite de sésamo y se inyectaron ratones IP a dosis de 0,6, 6,0, 60 o 600 ppm. Los resultados no mostraron síntomas clínicos anormales a las 2, 8, 24, 48 o 72 h en ninguno de los grupos tratados .

Toxicidad subaguda: La duración de este ensayo puede ser de 14 inyecciones consecutivas diarias de extractos de artículos de ensayo por vía IP o IV en roedores. Alternativamente, el artículo de prueba se puede implantar en los animales durante un máximo de 28 días y los tejidos animales se pueden analizar para determinar los parámetros de toxicidad sistémica.

Ejemplos de Toxicidad Subaguda: Los polímeros bioabsorbibles se están utilizando cada vez más para la administración sostenida de medicamentos, de modo que el medicamento ejerce sus efectos en los tejidos localizados, ahorrando así la toxicidad sistémica. En un estudio de toxicidad subaguda, se implantó en ratas ácido ricinoleico (AR) de anhídrido de poliéster bioabsorbible por métodos subcutáneos (SC), intramusculares (IM) e intracraneales (IC). No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni de lesiones inducidas por polímeros en ninguno de los animales tratados. En algunos de los lugares de implantación en los grupos de CE o MI, hubo evidencia de reacción típica de cuerpo extraño al biomaterial, que fue seguida de reparación de tejidos. En algunos animales tratados con CI, hubo inflamación leve pero transitoria de las células gliales en los días 14 y 21. El estudio demostró que el polímero bioabsorbible es biocompatible y no tóxico .

Los parámetros de prueba a evaluar incluyen pesos corporales diarios / semanales, signos clínicos, hematología, química sérica, histología de órganos, etc. En el caso de un artículo de prueba implantado, recoger muestras durante la necropsia para evaluar los efectos locales de los tejidos en los lugares de implantación por histopatología. Esto ayudará a reducir el tiempo y el costo de realizar una prueba de implantación separada.

Ejemplos de Toxicidad Sistémica Crónica: La pérdida ósea se produce debido a fracturas óseas, desarrollo de tumores óseos u osteoporosis. Una de las opciones de tratamiento es inyectar el material bioactivo inductor de huesos (BBIM), como los armazones de colágeno. Para evaluar la toxicidad potencial, en un estudio de toxicidad sistémica crónica de 6 meses, se implantaron grupos de ratas por vía subcutánea a ambos lados de la columna vertebral con bloques BBIM (cada uno de 0,5 × 0,5 × 0,5 cm). El grupo de control fue operado de forma fraudulenta. Al terminar, varios órganos como el hígado, el bazo, el riñón, la glándula suprarrenal, el corazón, el timo, los testículos y el cerebro fueron explantados. El peso de los órganos húmedos y los datos histopatológicos no mostraron diferencias significativas en comparación con el grupo de control. La sangre recolectada de estos animales se analizó para determinar los parámetros hematológicos de rutina, como los recuentos de glóbulos blancos, rojos y plaquetas, el volumen corpuscular medio, el hematocrito y el tiempo de protrombina. Del mismo modo, los parámetros de química clínica incluyen alanina aminotransferasa, glucosa, urea, bilirrubina, triglicéridos, etc. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos tratados y de control, lo que indica que el material bioactivo óseo no es tóxico, biocompatible y seguro para uso humano .

Ensayo de Pirógenos de Conejo mediados por materiales: Un pirógeno es una sustancia que, cuando se introduce en el torrente sanguíneo de un paciente, produce fiebre. Los pirógenos derivados de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas se llaman endotoxinas, que generalmente se detectan durante las pruebas microbiológicas de rutina de dispositivos médicos utilizando la prueba LAL (lisado de amebocitos de limulus). El ensayo de pirógenos de conejo puede detectar pirógenos relacionados con endotoxinas y no endotoxinas, mientras que el ensayo LAL es específico solo para endotoxinas. Algunas sustancias producidas por bacterias grampositivas son difíciles de detectar en la prueba de LAL y no son reactivas en la prueba de pirógenos de conejo, pero causan fiebre, inflamación y peritonitis aséptica en los pacientes. Estos pirógenos no endotoxínicos se conocen como peptidoglicanos y pueden detectarse mediante la prueba de plasma de larvas de gusano de seda; se sabe que sus respuestas adversas en los pacientes están mediadas por IL-6 y TNF-α .

Ejemplos de Pirógenos Mediados por Materiales: La fiebre es una respuesta fisiológica adaptativa normal del cerebro a estímulos pirogénicos. Un pirógeno no endotoxínico mediado por materiales común incluye 2, 4 dinitrofenol inyectado a una dosis de 20 mg/kg de respuesta pirogénica inducida en conejos machos . Del mismo modo, el interferón (10-2 a 10-6 µg) o su inductor ácido polirriboinosínico–ácido polirribocitidílico (poli I: C) a 0,012–12 µg produjo una respuesta pirogénica dependiente de la dosis en conejos .