DISCUSIÓN
La etiología de este caso de paciente sigue siendo desconocida. El hematoma subdural menor podría haber sido el resultado de una convulsión secundaria a los comportamientos auto-golpeados del paciente. Podría decirse que se cree que la clozapina tiene un riesgo de convulsiones relacionado con la dosis, y esta etiología no se puede descartar. Las convulsiones asociadas con la dosis de clozapina no siempre son aparentes, ni tienen una presentación clásica; las convulsiones en el lóbulo temporal pueden presentarse como un comportamiento anormal o extraño.5 Nuestro paciente tomaba 1.400 mg de clozapina al día; la dosis de clozapina superior a 600 mg/día se ha aceptado tradicionalmente como umbral clínico, con un mayor riesgo de convulsiones esperadas más allá de esa dosis.6 Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) estableció que la dosis máxima diaria de clozapina era de 900 mg, y advirtió que las convulsiones aún podrían ocurrir en dosis más bajas. El rango de referencia terapéutico de la clozapina es de 350 a 600 ng / ml.1 Los niveles séricos altos de clozapina (> 1.000 ng / ml) se han asociado con un mayor riesgo de convulsiones; sin embargo, el nivel más reciente de nuestro paciente fue de 628 ng/ml, que no está por encima de este umbral.7 No hay informes, que sepamos, de abstinencia de clozapina que precipite convulsiones.
El perfil de acción de múltiples receptores de clozapina parece explicar los síntomas de abstinencia con una variedad de mecanismos sugeridos: influencia serotoninérgica, sensibilidad dopaminérgica mejorada, compromiso de los receptores D4, rebote colinérgico y posible compromiso ergico del ácido gamma-aminobutírico (GABA).8 Se ha informado que la magnitud de los síntomas de abstinencia de clozapina ocurren más rápida y severamente que los que pueden ocurrir después de la cesación de los antipsicóticos de primera generación (FGA).2
El síndrome serotoninérgico, asociado con la retirada de clozapina, puede ser el resultado de la retirada brusca del antagonismo 5-HT2A.9 Los síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen, entre otros, clonus, hiperreflexia, agitación, inquietud, confusión, rigidez muscular y diaforesis. Los signos y síntomas potencialmente mortales del síndrome serotoninérgico incluyen fiebre alta, convulsiones, latidos cardíacos irregulares e inconsciencia. Un mecanismo teórico para estos síntomas podría ser que la interrupción brusca de la clozapina causa una disminución en el antagonismo de 5-HT2A, lo que resulta en una regulación ascendente del receptor de 5-HT2A. Un reporte de caso de Zesiewicz et al10 describió a un paciente con enfermedad de Parkinson avanzada que presentó síntomas de síndrome serotoninérgico tras la interrupción brusca de la clozapina. Los síntomas del paciente se resolvieron con ciproheptadina, un potente antihistamínico y antagonista de la serotonina con efectos anticolinérgicos, lo que sugiere un rebote serotoninérgico como posible explicación de los síntomas del paciente.10
Se ha notificado que la interrupción rápida de la clozapina causa psicosis de rebote y empeoramiento de los síntomas dentro de las 24 a 48 horas posteriores al cese del medicamento.4 Se cree que la rápida recaída de la psicosis después de la interrupción de la clozapina está asociada con una mayor sensibilidad a la dopamina que implica una regulación ascendente de los receptores D4, para los cuales la clozapina tiene una alta afinidad.2,11,12 Los síntomas más comúnmente reportados incluyen alucinaciones auditivas, ideación persecutoria e intentos de suicidio.11 La mayor sensibilidad de los receptores de dopamina inducida por la interrupción puede llevar a un empeoramiento de la gravedad de la enfermedad mental con la aparición de síntomas nuevos y más complejos.13 La baja afinidad D2 de la clozapina puede resultar en que el fármaco unido» libremente » sea desplazado fácilmente por la dopamina endógena, al cesar el fármaco, lo que puede causar una rápida recaída de la psicosis.2,14 Meltzer15 informó de que la ciproheptadina era eficaz para aliviar dichas recaídas psicóticas, lo que sugiere que estos síntomas podrían estar relacionados con una estimulación excesiva de los receptores 5-HT2.15
En base a estas consecuencias farmacodinámicas propuestas, si es necesaria la interrupción brusca de la clozapina, el paciente debe estar cubierto por el rebote colinérgico.4 El rebote colinérgico, o retirada de los efectos anticolinérgicos de la clozapina, se debe a la actividad antimuscarínica excepcionalmente potente de la clozapina.16 El rebote colinérgico periférico produce náuseas, vómitos, diaforesis y rinitis, mientras que el rebote colinérgico central leve produce inquietud e insomnio.16 Personas con concentraciones séricas más altas de clozapina podrían necesitar dosis altas de medicamentos anticolinérgicos para prevenir el delirio y otros síntomas de rebote. La teoría de que el rebote colinérgico es responsable de la mayoría de los síntomas de abstinencia está respaldada por informes de uso exitoso de agentes anticolinérgicos, particularmente trihexifenidilo, para tratar síndromes similares.13 De Leon et al17 trataron eficazmente a dos pacientes, tras la retirada brusca de la clozapina, con 1 mg de trihexifenidilo por 40 mg de clozapina para mitigar los síntomas colinérgicos emergentes.
También se ha notificado catatonía tras la interrupción brusca de la clozapina.18 Se sugiere que la hiperactividad serotoninérgica, asociada con el rebote colinérgico, está involucrada en la patogénesis de la catatonía relacionada con la retirada de clozapina. El síndrome catatónico incluso se ha reportado después de perder una o dos dosis de clozapina. Se ha informado que tal catatonía se resuelve dentro de los siete días de la reinstalación de la clozapina, lo que respalda la teoría de un estado de retirada de la clozapina. El tratamiento exitoso notificado de la catatonía con SGA, que incluye clozapina, olanzapina y risperidona, sugiere además un posible papel del antagonismo 5-HT2 en el tratamiento de la catatonía y la hiperactividad serotoninérgica en la fisiopatología de la catatonía.19-21 Un reporte de caso de Bilbily et al22 sugirió que la desregulación de los receptores GABA podría contribuir a la catatonía.Sus hallazgos indican que la clozapina podría ser un agonista del GABA y que la retirada repentina de la clozapina podría explicar una disminución repentina de la actividad del GABA y el desarrollo de síntomas catatónicos. El tratamiento reportado para la catatonía secundaria a la interrupción de la clozapina es benzodiazepinas y / o el reinicio de la clozapina. Se sabe que la abstinencia repentina de los agentes GABA-ergicos causa actividad convulsiva.23 La actividad GABA sugerida de la clozapina apoya la posible actividad convulsiva de la interrupción rápida de la clozapina.
Si se desea la interrupción del tratamiento con clozapina, debe disminuirse gradualmente durante varias semanas (50 mg/semana), en lugar de interrumpirse abruptamente.8 Se prefiere una reducción lenta de la titulación, si es posible, para evitar los síndromes de abstinencia.4 Para prevenir la recaída de la psicosis, algunos abogan por comenzar un nuevo antipsicótico en dosis terapéuticas antes de que se complete la interrupción de la clozapina. No hay pautas establecidas para qué antipsicótico elegir; sin embargo, un antipsicótico con alta actividad anticolinérgica, como la tioridazina, podría prevenir los síntomas de abstinencia.16 En casos de emergencia, como neutropenia grave, la interrupción brusca requeriría una estrecha monitorización en un entorno hospitalario con cobertura concomitante para el rebote colinérgico. Antes de la revisión de las directrices de las estrategias de evaluación y mitigación de riesgos (REMS), los requisitos para la interrupción brusca se basaban con mayor frecuencia en valores de umbral de recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y recuento de glóbulos blancos (GB) bajos. Estas nuevas pautas de monitoreo patrocinadas por la FDA ahora ofrecen una interpretación más flexible del RAN de un individuo al inicio y los cambios reportados durante el tratamiento con clozapina en curso.24
Limitaciones. Hay varios factores de confusión potenciales que se deben considerar al sugerir la alineación de la convulsión que ocurrió en este paciente con la abstinencia asociada a clozapina. Los factores de confusión principales incluyen, pero no se limitan a, los múltiples incidentes del paciente de potasio sérico alto y deshidratación, estreñimiento con impactación fecal y tratamiento con valproato para la prevención de convulsiones mientras recibe terapia de dosis altas de clozapina. De preocupación adicional fueron los episodios mutlples de ortostasis, que podrían haber llevado a una caída no observada, los intentos del paciente de autolesionarse y la observación de la caída facial que se observó después de que una tomografía computarizada revelara un hematoma subdural. Aunque este caso destaca explicaciones sólidas para las posibles consecuencias neurofisiológicas adversas de la interrupción brusca de la clozapina, no podemos decir con plena confianza que lo que ocurrió en el caso de este sujeto fue realmente una crisis de abstinencia.