Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) en el receptor H3 que controla la contracción inducida eléctricamente delleumeon de cobaya o en el receptor H3 cerebral marcado con yodoproxifano. Ciproxifan mostró al menos 3 órdenes de magnitud de potencia más baja en varios receptores aminérgicos estudiados en pruebas funcionales o de unión. In vivo, la medición de los niveles plasmáticos del fármaco, utilizando un nuevo ensayo de radiorreceptores en ratones que recibieron ciproxifan por vía oral o intravenosa, condujo a una relación de biodisponibilidad oral del 62%. La administración oral de ciproxifan a ratones aumentó en ∼100% la tasa de rotación de histamina y el nivel de estado estacionario de metilhistamínico con un ED50 de 0,14 mg/kg. Ciproxifan revirtió el aumento inducido por el agonista del receptor H3 del consumo de agua en ratas con ID50 de 0,09 ± 0,04 mg/kg, p. i.En gatos, ciproxifan (0,15–2 mg/kg, p. o.) indujo signos marcados de activación del electroencefalograma neocortical manifestados por una mayor densidad de ritmos rápidos y un estado de vigilia casi total. En ratas, ciproxifan aumentó la atención evaluada en la tarea de cinco opciones realizada con un estímulo de corta duración. Ciproxifan parece ser un antagonista de los receptores H3 extremadamente potente y selectivo, biodisponible por vía oral, cuyos efectos promotores de la vigilancia y la atención son prometedores para aplicaciones terapéuticas en trastornos del envejecimiento.