Directrices para la Prevención y el Tratamiento de Infecciones Oportunistas en Adultos y Adolescentes con VIH

NOTA: Actualización en curso

Epidemiología

El citomegalovirus (CMV) es un virus ADN de doble cadena en la familia del virus del herpes que puede causar enfermedad diseminada o localizada en órganos terminales en pacientes infectados por VIH con inmunosupresión avanzada. La mayoría de la enfermedad clínica ocurre en individuos previamente infectados con CMV (seropositivos) y, por lo tanto, representa la reactivación de la infección latente o la reinfección con una cepa nueva.

La enfermedad de órganos terminales causada por CMV se produce en pacientes con inmunosupresión avanzada, típicamente aquellos con recuentos de linfocitos T CD4 (CD4) <50 células/mm3, que no reciben o no han respondido al tratamiento antirretroviral (ART).1-3 Otros factores de riesgo incluyen infecciones oportunistas previas( IO ), un nivel alto de viremia por CMV (medida con mayor frecuencia por reacción en cadena de la polimerasa) y niveles plasmáticos altos de ARN del VIH (>100.000 copias/ml).

Antes de la terapia antirretroviral potente, se estima que el 30% de los pacientes con SIDA experimentaron retinitis por CMV en algún momento entre el diagnóstico de SIDA y la muerte.1-3 La incidencia de nuevos casos de enfermedad de órganos terminales por CMV ha disminuido en ≥95% con el advenimiento de la terapia antirretroviral.4,5 Para aquellos con retinitis por CMV establecida, la recurrencia de lesiones activas ocurre a una tasa sustancialmente menor que la observada en la era pre-ART. Sin embargo, incluso para aquellos con recuperación inmunitaria suficiente para interrumpir la terapia anti-CMV, es decir, recuentos de CD4+ >100 células/mm3, la recaída de la retinitis ocurre a una tasa de 0,03/persona-año y ocasionalmente puede ocurrir con recuentos de CD4 tan altos como 1.250 células/mm3.& nbnbsp; Por lo tanto, se continúe o no el tratamiento anti-CMV, se necesita un seguimiento oftalmológico regular.

Manifestaciones clínicas

La retinitis es la manifestación clínica más común de la enfermedad de los órganos terminales del CMV en pacientes infectados por el VIH. Se presenta como enfermedad unilateral en dos tercios de los pacientes en el momento de la presentación, pero la enfermedad en última instancia es bilateral en la mayoría de los pacientes en ausencia de terapia o recuperación inmunitaria.6 En pacientes con retinitis unilateral por CMV y recuento de CD4 < 50 células / mm3, las tasas de enfermedad contralateral se aproximan a las de la era pre-ART.6

La retinitis periférica puede ser asintomática o estar presente con moscas volantes, escotomas o defectos del campo visual periférico. Las lesiones centrales de la retina o las lesiones que afectan a la mácula o al nervio óptico se asocian con una disminución de la agudeza visual o defectos del campo central. La retinitis por CMV es una retinitis necrotizante de espesor completo, y la apariencia oftalmológica característica es la de lesiones retinianas esponjosas, de color amarillo-blanco, con o sin hemorragia intrarretiniana, con poca inflamación del vítreo a menos que intervenga la recuperación inmunitaria con ART.1 Es posible que los vasos sanguíneos cercanos a las lesiones parezcan estar forrados. Ocasionalmente, las lesiones de retinitis por CMV, en particular las lesiones periféricas, pueden tener una apariencia más granular.

En ausencia de terapia antirretroviral o terapia específica contra el CMV, la retinitis invariablemente progresa, generalmente dentro de los 10 a 21 días posteriores a la presentación. La progresión de la retinitis se produce en ataques y arranques y causa un patrón característico de incendio de maleza, con un borde delantero blanco granular que avanza antes de una cicatriz gliótica atrófica.7

La colitis ocurre en el 5% al 10% de los pacientes con SIDA y enfermedad de órganos terminales por CMV.2 Las manifestaciones clínicas más frecuentes son pérdida de peso, anorexia, dolor abdominal, diarrea debilitante y malestar. En el colon, y especialmente en el ciego, el CMV puede producir perforación y presentarse como abdomen agudo. Si hay colitis por CMV, la tomografía computarizada puede mostrar engrosamiento del colon. La hemorragia y la perforación pueden ser complicaciones potencialmente mortales.

La esofagitis se presenta en un pequeño porcentaje de pacientes con SIDA que experimentan enfermedad de los órganos terminales del CMV y causa odinofagia, náuseas y, ocasionalmente, molestias mediopigástricas o retroesternales. La colitis y la esofagitis pueden causar fiebre.

La neumonitis por CMV es extremadamente infrecuente. El CMV se detecta con frecuencia en el lavado broncoalveolar, pero es un espectador la mayor parte del tiempo y debería desencadenar la búsqueda de un agente causal más probable.

La enfermedad neurológica por CMV incluye demencia, ventriculoencefalitis y polirradiculomielopatías.8 Los pacientes con demencia causada por encefalitis por CMV suelen tener letargo, confusión y fiebre. El líquido cefalorraquídeo (LCR) típicamente muestra pleocitosis linfocítica (aunque puede ser evidente una mezcla de neutrófilos y linfocitos), niveles bajos a normales de glucosa y niveles normales a elevados de proteínas. Los pacientes con ventriculoencefalitis tienen un curso más agudo, con signos neurológicos focales, que a menudo incluyen parálisis de los nervios craneales o nistagmo, y progresión rápida hasta la muerte. La mejora periventricular de las imágenes de tomografía computarizada o resonancia magnética es altamente sugestiva de ventriculoencefalitis por CMV en lugar de enfermedad neurológica relacionada con el VIH. La polirradiculomielopatía por CMV causa un síndrome tipo Guillena caracterizado por retención urinaria y debilidad bilateral progresiva de las piernas. Los síntomas clínicos generalmente progresan durante varias semanas para incluir pérdida del control de los intestinos y la vejiga y paraplejia flácida. Se ha notificado una mielopatía espástica y se puede presentar parestesia sacra. El LCR en la polirradiculopatía por CMV suele mostrar pleocitosis neutrofílica (generalmente de 100 a 200 neutrófilos/µL y algunos eritrocitos) acompañada de hipoglucemia y niveles elevados de proteínas.

Diagnóstico

La viremia por CMV se puede detectar mediante PCR, análisis de antígenos o cultivo y, por lo general, está presente, aunque no invariablemente, en la enfermedad de los órganos terminales. La viremia detectada por uno de estos ensayos puede estar presente en pacientes libres de enfermedad con recuentos bajos de células CD4, es decir, en ausencia de enfermedad de los órganos terminales.8-13 Los análisis de sangre para detectar el CMV por detección de antígenos, cultivo o PCR no se recomiendan para el diagnóstico de la enfermedad de los órganos terminales del CMV debido a su escaso valor predictivo positivo. Un análisis de PCR en suero o plasma negativo tampoco descarta la enfermedad de los órganos terminales del CMV.

Cabe destacar que los pacientes con retinitis por CMV tienen ADN del CMV detectado en el vítreo en alrededor del 80% de los casos, pero solo en el 70% en la sangre, y los casos restantes se diagnostican por criterios clínicos más respuesta al tratamiento.La PCR de 14,15 CMV puede ser particularmente útil para evaluar muestras de LCR o de humor vítreo o acuoso; un resultado positivo es altamente sugestivo de que el CMV es la causa de la enfermedad de los órganos terminales. Sin embargo, los ensayos de PCR no están estandarizados; por lo tanto, la sensibilidad, la especificidad y la comparabilidad entre ensayos no están claramente delineadas.

La presencia de anticuerpos séricos contra el CMV no es útil para el diagnóstico, aunque un nivel negativo de anticuerpos de inmunoglobulina G indica que es poco probable que el CMV sea la causa del proceso de la enfermedad.

La retinitis por CMV generalmente se diagnostica en función del reconocimiento de los cambios retinianos característicos observados a través de una pupila dilatada durante un examen oftalmoscópico realizado por un oftalmólogo experimentado. El diagnóstico en ese entorno tiene un valor predictivo positivo del 95%. En casos raros, el diagnóstico puede ser difícil y la PCR de muestras acuosas o vítreas para CMV y otros patógenos, especialmente el virus del herpes simple, el virus de la varicela zóster y la toxoplasmosis, puede ser útil para establecer el diagnóstico.

La colitis por CMV generalmente se diagnostica con base en la demostración de ulceraciones de la mucosa en el examen endoscópico, combinado con la demostración histopatológica de inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas características.La esofagitis por CMV 2,16 se diagnostica por la presencia de úlceras en el esófago distal y evidencia de biopsia de cuerpos de inclusión intranucleares en las células endoteliales con una reacción inflamatoria en el borde de la úlcera.2 Los especímenes pueden contener muchos cuerpos de inclusión o cuerpos de inclusión raros y aislados. La importancia de tales cuerpos de inclusión está determinada por el juicio clínico más la presencia o ausencia de otras etiologías plausibles.

El cultivo del CMV a partir de una biopsia o de células cepilladas del colon o del esófago es insuficiente para establecer el diagnóstico de colitis o esofagitis por CMV en ausencia de cambios histopatológicos, ya que un número considerable de pacientes con recuentos bajos de células CD4 pueden tener cultivos positivos en ausencia de enfermedad clínica.13

El diagnóstico de neumonitis por CMV es difícil y requiere hallazgos clínicos y radiológicos consistentes (p. ej., infiltrados intersticiales pulmonares difusos, fiebre, tos o disnea), identificación de múltiples cuerpos de inclusión de CMV en tejido pulmonar o citología, y ausencia de cualquier otro patógeno que se relacione con mayor frecuencia con neumonitis.11

La enfermedad neurológica por CMV se diagnostica sobre la base de un síndrome clínico compatible y la presencia de CMV en el LCR o el tejido cerebral, con mayor frecuencia evaluado con PCR.3,9,12

Prevención de la exposición

Los pacientes infectados por el VIH que pertenecen a grupos con tasas de seroprevalencia relativamente bajas para el CMV y, por lo tanto, no se puede suponer que sean seropositivos pueden someterse a pruebas de anticuerpos contra el CMV (BIII). Eso incluye a las personas que no han tenido contacto con hombres que tienen relaciones sexuales con hombres o que han usado drogas inyectables, y a los pacientes sin una exposición extensa a los niños en las guarderías. Se debe advertir a los adolescentes y adultos infectados por el VIH que el CMV se elimina en el semen, las secreciones cervicales y la saliva, y que siempre se deben usar condones de látex durante el contacto sexual para reducir el riesgo de exposición al CMV y a otros patógenos de transmisión sexual (II).

Se debe informar a los adultos y adolescentes infectados por el VIH que son seronegativos al CMV y proporcionan cuidado infantil (o son padres de niños en guarderías) de que tienen un mayor riesgo de contraer la infección por CMV (BI). El riesgo de contraer una infección por CMV puede reducirse con prácticas higiénicas óptimas, como lavarse las manos y usar guantes de látex (AIII). Los adolescentes infectados por el VIH y los adultos que son seronegativos para el CMV y que requieren transfusión de sangre solo deben recibir hemoderivados celulares con anticuerpos negativos para el CMV o con reducción de leucocitos en situaciones de no emergencia (BIII).

Prevención de la enfermedad

La mejor forma de prevenir la enfermedad de los órganos terminales del CMV es utilizando ART para mantener el recuento de CD4 > 100 células/mm3. Antes de que la terapia antirretroviral estuviera ampliamente disponible, el uso diario de ganciclovir oral (que ya no se comercializa en los Estados Unidos) para profilaxis primaria redujo significativamente la incidencia de la enfermedad por CMV en un ensayo aleatorizado controlado con placebo.17 Sin embargo, dicha terapia profiláctica nunca se convirtió en un tratamiento estándar debido al costo, la toxicidad y el número de tratamientos necesarios para reducir la enfermedad. Más recientemente, otro ensayo aleatorizado controlado con placebo abordó si el valganciclovir (el agente oral estándar actual para el tratamiento de la enfermedad por CMV) podría reducir la enfermedad de los órganos terminales del CMV en pacientes con SIDA de alto riesgo (recuento de CD4 <100 células/mm3 y viremia por CMV detectada mediante el ensayo de PCR de ADN de CMV en plasma) en la era de la terapia antirretroviral moderna.18 Este estudio no mostró un beneficio para dicha terapia preventiva; por lo tanto, no se recomienda la profilaxis primaria con valganciclovir en pacientes que recibirán terapia antirretroviral o en pacientes que que no recibirán tratamiento antirretroviral (IA).

El método principal para prevenir la enfermedad grave por CMV es reconocer las manifestaciones tempranas de la enfermedad e instituir una terapia adecuada. Se debe informar a los pacientes de las implicaciones del aumento de flotadores en el ojo y se les debe aconsejar que evalúen su agudeza visual regularmente utilizando técnicas simples, como leer papel de periódico (BIII). En la era del ARTE premoderno, algunos especialistas recomendaron exámenes oftalmológicos cada 3 a 4 meses para pacientes con células CD4 <50 células/mm3, ya que hasta la mitad de la retinitis temprana por CMV era asintomática (CIII). Sin embargo, con la disminución de la incidencia de CMV en la era del arte moderno, se desconoce el valor de esta recomendación.

Tratamiento de la enfermedad

Lo ideal es que la retinitis por CMV se trate con la participación activa de un oftalmólogo que esté familiarizado con el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de la retina.

valganciclovir oral (IA), ganciclovir intravenoso (IV) (IA), ganciclovir IV seguido de valganciclovir oral (IA), foscarnet IV (IA) y cidofovir IV (BI) son tratamientos eficaces para la retinitis por CMV. 7,19 – 26 El implante de ganciclovir, un reservorio de ganciclovir implantado quirúrgicamente, que dura aproximadamente 6 meses, también es muy efectivo, pero ya no se fabrica. En su ausencia, algunos médicos usarán inyecciones intravítreas de ganciclovir o foscarnet junto con valganciclovir oral, al menos inicialmente, para proporcionar niveles intraoculares altos inmediatos de medicamento y presumiblemente un control más rápido de la retinitis (AIII). La elección de la terapia inicial para la retinitis por CMV debe individualizarse en función de la ubicación y gravedad de la lesión, el nivel de inmunosupresión subyacente y otros factores, como los medicamentos concomitantes y la capacidad de adherirse al tratamiento(AIII). Se ha documentado que la terapia sistémica reduce el compromiso del CMV en el ojo contralateral,19 reduce la enfermedad visceral por CMV y mejora la supervivencia.Al elegir entre las opciones oral, IV y local, se debe considerar la prevención del compromiso ocular contralateral, la enfermedad visceral y los beneficios para la supervivencia. Dados los beneficios evidentes del tratamiento sistémico, cuando sea viable desde el punto de vista médico y logístico, los regímenes de tratamiento para la retinitis por CMV deben incluir un componente sistémico. Ha habido pocos ensayos comparativos que comparen la eficacia del régimen durante los últimos 15 años. En un ensayo clínico, no se ha demostrado que ninguno de los regímenes enumerados tenga una eficacia superior relacionada con la protección de la visión. Por lo tanto, se debe utilizar el juicio clínico al elegir un régimen.21-25 Se llevaron a cabo los primeros ensayos clínicos con ganciclovir oral, una preparación con biodisponibilidad deficiente que ya no se comercializa en los Estados Unidos. En estas pautas, el valganciclovir ha reemplazado al ganciclovir oral en las recomendaciones, aunque los mejores datos en algunas situaciones provienen de ensayos iniciales con ganciclovir oral.

En estudios realizados en la era pretrática23, el implante intraocular de ganciclovir (ya no disponible) más ganciclovir oral fue superior al ganciclovir intravenoso una vez al día para el tratamiento de la retinitis por CMV. Suponiendo que esta observación se pueda extender a otras combinaciones de medicamentos administrados localmente y sistémicamente, los especialistas en VIH a menudo recomiendan inyecciones intravítreas de ganciclovir o foscarnet más valganciclovir oral como la terapia inicial preferida para pacientes con lesiones que ponen en peligro la vista inmediatamente (dentro de 1500 micras de la fóvea) (AIII). Las inyecciones intravítreas administran altas concentraciones de la droga al órgano diana de inmediato, mientras que las concentraciones en estado estacionario en el ojo se alcanzan con medicamentos administrados sistémicamente.19 Para los pacientes con lesiones periféricas pequeñas, el valganciclovir oral solo a menudo es adecuado (IA).

Debido a que la terapia antirretroviral puede controlar la retinitis por CMV sin terapia anti-CMV en pacientes que desarrollan una recuperación inmunitaria sustancial, algunos médicos pueden considerar no tratar lesiones pequeñas periféricas por CMV con terapia anti-CMV en pacientes que no han recibido tratamiento previo con terapia antirretroviral y que están iniciando terapia antirretroviral. Sin embargo, esta estrategia tiene múltiples inconvenientes potenciales: el tratamiento antirretroviral puede tardar de 3 a 6 meses en controlar completamente la replicación del VIH y estimular la recuperación inmunitaria suficiente para controlar la retinitis. Las complicaciones oculares, como la uveítis de recuperación inmunitaria (ULI) y el desprendimiento de retina, están relacionadas con el tamaño de la lesión, por lo que es lógico minimizar el tamaño de la lesión con terapia anti-CMV hasta que haya una recuperación inmunitaria suficiente para controlar la retinitis. Además, las pruebas de las eras pre-ART y ART demuestran que el tratamiento específico contra el CMV disminuye la mortalidad entre los pacientes con retinitis por CMV y compromiso inmunitario.13,20,26,28 Además, los datos de la era ART demuestran que el uso de terapia sistémica para pacientes con retinitis por CMV se relaciona con una disminución de la progresión de la retinitis, compromiso ocular contralateral y enfermedad visceral, así como con una reducción de la mortalidad.27 Además, algunos informes en la época actual indican que solo el 50% de algunas poblaciones de pacientes con retinitis por CMV experimentarán una recuperación inmunitaria suficiente para cumplir con los criterios para interrumpir el tratamiento anti-CMV.29 Por lo tanto, incluso en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo con lesiones periféricas pequeñas, el tratamiento con terapia sistémica anti-CMV, como valganciclovir oral durante los primeros 3 a 6 meses hasta que el tratamiento antirretroviral haya inducido la recuperación inmunitaria, será beneficioso (II). El tratamiento sistémico se administra dos veces al día durante los primeros 14 a 21 días (inducción), seguido de una dosis diaria (mantenimiento) hasta que se produzca la reconstitución inmunitaria (ver más adelante Cuándo interrumpir el Tratamiento de mantenimiento).

Para los pacientes que tienen colitis o esofagitis, muchos especialistas en VIH recomiendan terapia anti-CMV durante 21 a 42 días (CII) o hasta que los signos y síntomas se hayan resuelto. Algunos especialistas en VIH retendrían la terapia para la enfermedad leve si la terapia antirretroviral se va a iniciar pronto o se puede optimizar (CIII). El ganciclovir intravenoso generalmente es la terapia de elección, la terapia se puede cambiar a valganciclovir oral una vez que el paciente pueda tolerar los medicamentos orales (BI); foscarnet se puede usar como alternativa si la toxicidad relacionada con el ganciclovir limita el tratamiento o en casos inusuales de virus resistentes al ganciclovir (BIII). El valganciclovir oral se puede utilizar en pacientes con enfermedad leve (BIII).

La experiencia en el tratamiento de neumonía por CMV bien documentada en pacientes con infección por VIH es limitada y anecdótica. El tratamiento con ganciclovir IV o, alternativamente, con foscarnet, es lógico (CIII). No se ha establecido la duración óptima de la terapia ni el papel del valganciclovir oral.

El tratamiento para enfermedades neurológicas bien documentadas tampoco se ha estudiado ampliamente. Dados los resultados precarios en muchos pacientes con enfermedad neurológica relacionada con el CMV, algunos expertos iniciarían el tratamiento con ganciclovir y foscarnet intravenosos, a pesar de las toxicidades sustanciales asociadas con dicho enfoque (CIII). Optimizar el tratamiento antirretroviral es importante, como en todos los tipos de enfermedad por CMV (BIII). No se ha establecido la duración óptima de la terapia ni el papel del valganciclovir oral.

Consideraciones especiales con respecto al inicio de la Terapia Antirretroviral

En pacientes con retinitis por CMV activa y en aquellos que han tenido retinitis por CMV en el pasado reciente o lejano, pueden producirse alteraciones visuales causadas por complicaciones del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS), como edema macular. Un histórico estudio controlado sugiere un aumento sustancial en la reconstitución inmune uveítis (IRU, se describe a continuación), en asociación con la inmediata frente diferidos iniciación de ARTE (71% vs 31%) 30, lo que sugiere que un retraso en el tratamiento hasta que se controlara la retinitis podría ser beneficioso para reducir la probabilidad o gravedad de la ULI. Sin embargo, esta estrategia debe sopesarse frente a la posibilidad de que se produzcan otras IO si se retrasa la iniciación de la terapia antirretroviral.

La replicación del CMV generalmente se controla dentro de 1 a 2 semanas después de iniciar el tratamiento anti-CMV, y en la era actual, la tasa de ULI clínicamente significativa después del inicio de la terapia antirretroviral parece ser baja (aproximadamente 0,04 por persona-año).29 La mayoría de los expertos no retrasarían el tratamiento antirretroviral por más de 2 semanas después de comenzar la terapia anti-CMV para la retinitis u otras enfermedades de órganos terminales causadas por el CMV (CIII). El IRIS es una preocupación particular con cualquier enfermedad neurológica, incluida la encefalitis por CMV, la ventriculitis y la radiculitis. En estos casos, sin embargo, la mayoría de los expertos no aplazarían el inicio de la terapia antirretroviral por más de 2 semanas, aunque se necesita un juicio clínico basado en casos individuales (CIII).

La monitorización de la Respuesta al Tratamiento y de los Acontecimientos Adversos (incluido el IRIS)

Se debe realizar una oftalmoscopia indirecta a través de una pupila dilatada en el momento del diagnóstico de retinitis por CMV, 2 semanas después de iniciar el tratamiento y, posteriormente, una vez al mes, mientras el paciente esté en tratamiento anti-CMV. El propósito de estos exámenes es evaluar la eficacia del tratamiento y detectar complicaciones como el desprendimiento de retina. Las fotografías mensuales del fondo de ojo, que utilizan una técnica estandarizada que documenta la apariencia de la retina, proporcionan el método óptimo para seguir a los pacientes y detectar una recaída temprana. En los pacientes que han experimentado recuperación inmunitaria, la frecuencia del seguimiento oftalmológico puede reducirse a cada 3 meses, pero los médicos deben ser conscientes de que las recaídas y otras complicaciones retinianas todavía ocurren ocasionalmente en pacientes con reconstitución inmunitaria.

Los efectos adversos del ganciclovir / valganciclovir incluyen anemia, neutropenia, trombocitopenia, náuseas, diarrea y disfunción renal. La neutropenia relacionada con el ganciclovir a menudo se puede revertir con factores de crecimiento hematopoyéticos.31,32 Los efectos adversos de foscarnet incluyen nefrotoxicidad y anomalías electrolíticas; se producen convulsiones, característicamente en el contexto de insuficiencia renal y anemia.

En pacientes que reciben ganciclovir o foscarnet, se deben controlar los recuentos sanguíneos completos, los electrolitos séricos (incluidos potasio, magnesio, calcio y fósforo) y la función renal dos veces a la semana durante la inducción y al menos una vez a la semana durante la terapia de mantenimiento (AIII). Cidofovir se asocia con nefrotoxicidad, neutropenia, uveítis e hipotonía relacionadas con la dosis. En pacientes que reciben cidofovir intravenoso, se deben analizar los niveles de nitrógeno ureico y creatinina en sangre y se debe realizar un análisis de orina antes de cada perfusión; la administración del medicamento está contraindicada si se detecta disfunción renal o proteinuria significativa. Cidofovir intravenoso requiere prehidratación y probenecid oral antes de la administración. Se necesitan exámenes oftalmológicos periódicos para controlar la uveítis o hipotonía asociada a cidofovir, incluso cuando la disfunción orgánica no parece incluir retinitis. Las inyecciones intraoculares pueden estar asociadas con infecciones bacterianas o fúngicas, hemorragia o desprendimiento de retina.

Como se señaló anteriormente, los pacientes con retinitis por CMV deben someterse a un cuidadoso monitoreo oftalmológico para detectar y manejar la amplia gama de complicaciones relacionadas con el CMV, los medicamentos utilizados para tratar el CMV y el IRIS. La ULI, una forma ocular del IRIS que se presume es una reacción inmunológica adversa al CMV, se caracteriza por inflamación en la cámara anterior o vítreo en el contexto de la recuperación inmunitaria después del inicio de la terapia antirretroviral. La ULI se observa generalmente en pacientes con un aumento sustancial del recuento de células CD4 en las primeras 4 a 12 semanas después del inicio de la terapia antirretroviral.33-37 La incidencia estimada de ULI es de 0,02/persona-año después de la recuperación inmunitaria.38 Las complicaciones oculares de la ULI incluyen edema macular y desarrollo de membranas epirretinianas, que pueden causar pérdida de la visión.

El tratamiento de la ULI suele consistir en algún tipo de terapia con corticosteroides. El beneficio de la terapia anti-CMV no está claro.33,39 Muchos expertos usarían tanto corticosteroides como terapia anti-CMV (CIII). Los datos son insuficientes para basar una recomendación sobre la vía preferida de administración de corticosteroides; se ha notificado que la administración periocular, intravítrea y oral es potencialmente exitosa. Cuando se usan corticosteroides orales, generalmente se recomienda un ciclo corto en lugar de una terapia crónica (BIII).40 La ULI puede ocurrir incluso meses o años después del tratamiento exitoso de la retinitis por CMV en pacientes con antecedentes de retinitis por CMV que posteriormente comienzan a tomar ART o tienen tal terapia optimizada.

Poco después del inicio de la terapia antirretroviral, los pacientes siguen en riesgo de desarrollar retinitis por CMV.El desarrollo de retinitis por CMV en el contexto de un inicio reciente de la terapia antirretroviral debe tratarse con terapia sistémica anti-CMV, de manera similar a cualquier paciente con retinitis por CMV, y continuar con el mismo régimen de terapia antirretroviral (IA). No se recomiendan corticosteroides (AIII). Además, en ausencia de uveítis, no se deben utilizar corticosteroides en pacientes en tratamiento para retinitis por CMV que presenten un empeoramiento de la retinitis al iniciar el tratamiento antirretroviral. En esta situación, se debe continuar con la terapia anti-CMV y los regímenes de terapia antirretroviral (AIII).

Manejo del fracaso del tratamiento

El fracaso de la terapia para la retinitis por CMV o la recaída es más probable en pacientes que no tienen reconstitución inmunitaria sustancial después del inicio u optimización del ART.42 El fracaso del tratamiento también puede ser el resultado de niveles inadecuados de medicamentos anti-CMV en el ojo o resistencia a los medicamentos CMV. Muchos expertos creen que la recaída temprana es causada con mayor frecuencia por la limitada penetración intraocular de medicamentos administrados sistémicamente.39,43,44

Cuando se produce una recaída en pacientes que reciben terapia de mantenimiento, la retinitis por lo general se puede controlar con la reinducción con el mismo medicamento que se usa para el mantenimiento, seguido de la reinstitución de la terapia de mantenimiento, aunque es probable que los resultados se vean por períodos progresivamente más cortos con cada recaída (BIII).Ganciclovir y foscarnet en combinación parecen ser superiores en eficacia a cualquiera de los fármacos solos y deben considerarse en pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento con un solo fármaco, y en pacientes con recaídas múltiples de retinitis (CIII).45 Esa combinación de fármacos, sin embargo, está asociada con una toxicidad sustancial.

La resistencia a los medicamentos se produce en pacientes que reciben terapia anti-CMV a largo plazo.Se notificaron 46-49 tasas de aproximadamente 25% por persona-año en la era pretrática46,50,51 y las tasas notificadas son similares para ganciclovir, foscarnet y cidofovir.46,47 En la era de la terapia antirretroviral, la tasa de resistencia parece ser menor (aproximadamente el 5% por persona y año).52 La resistencia de bajo nivel al ganciclovir ocurre a través de mutaciones en el gen CMV UL97 (fosfotransferasa), y la resistencia de alto nivel al ganciclovir típicamente ocurre debido a mutaciones en los genes CMV UL97 y UL54 (ADN polimerasa).La resistencia a foscarnet o cidofovir ocurre debido a mutaciones en el gen CMV UL54. La resistencia de alto nivel a ganciclovir a menudo se asocia con resistencia cruzada a cidofovir55 y ocasionalmente a foscarnet.56 Aunque la recaída temprana por lo general no es el resultado de la resistencia, la recaída posterior puede serlo. Debido a que los pacientes con CMV resistente tienen más probabilidades de tener mutaciones en el gen CMV UL97, y debido a que un número limitado de mutaciones son responsables de la mayor resistencia a los medicamentos, la prueba de susceptibilidad en sangre periférica con un ensayo de PCR de ADN de CMV y la secuenciación de mutaciones de CMV UL97 o con un ensayo de mutación puntual 58,59 puede ser razonable para los pacientes que recaen en el tratamiento.60 Los virus en los ojos y en la sangre son idénticos en más del 90% de los casos;14 evaluar la resistencia de la sangre es razonable, y la detección de resistencia en la sangre u orina se correlaciona con el comportamiento clínico de la retinitis en la mayoría de los casos, pero no en todos.61

La secuenciación del gen UL97 a partir de muestras de sangre amplificadas por PCR se puede lograr en menos de 48 horas, se correlaciona bien con las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos convencionales y los resultados clínicos60 y,por lo tanto, tiene utilidad clínica para los pacientes en los que el tratamiento ha fracasado. Los métodos convencionales de cultivo y pruebas de susceptibilidad y secuenciación viral a menudo no están disponibles en los laboratorios clínicos porque consumen demasiado tiempo o son costosos. Por sí solas, las mediciones de carga viral por CMV en sangre periférica tienen un valor predictivo positivo pobre para el fracaso del tratamiento. Los mutantes UL97 suelen responder a foscarnet, al igual que algunos mutantes UL54. Los pacientes con aislados resistentes a ganciclovir de alto nivel requerirán un cambio a una terapia alternativa.62 Muchos médicos tratarán con una serie de inyecciones intravítreas de foscarnet y/o foscarnet sistémico (CIII).

Prevención de la recurrencia

Cuándo iniciar la Terapia de Mantenimiento

Con respecto a la retinitis por CMV, después de la terapia de inducción, debe continuarse la terapia de mantenimiento crónico,8,12,19,22,63 hasta que se produzca la reconstitución inmune como resultado de la ART (IA). Los regímenes que demostraron ser eficaces para la supresión crónica en ensayos clínicos aleatorizados y controlados incluyen ganciclovir parenteral, valganciclovir oral, foscarnet parenteral, ganciclovir y foscarnet parenteral combinados y cidofovir parenteral. El tratamiento intravítreo por sí solo no protegerá frente a la enfermedad contralateral o extraocular, sin embargo: se debe administrar tratamiento oral o intravenoso para prevenir la enfermedad en el ojo contralateral hasta que se haya producido la reconstitución inmunitaria. Las inyecciones intravítreas repetitivas de fomivirsen también han demostrado ser eficaces en ensayos clínicos aleatorizados, pero ese medicamento ya no está disponible en los Estados Unidos.

La elección de régimen (es decir,, qué medicamento(s) y si se administra por vía intravítrea, oral o IV) se debe hacer en consulta con un oftalmólogo, y las consideraciones deben incluir la ubicación anatómica de la lesión retiniana, la visión en el ojo contralateral y el estado inmunológico y virológico del paciente y la respuesta a la terapia antirretroviral.

Las inyecciones intravítreas repetitivas de ganciclovir o de foscarnet parecen ser eficaces para el tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV en series de casos no controladas. Debido al riesgo de hipotonía y uveítis, y al riesgo sustancialmente mayor de uveítis de recuperación inmunitaria con cidofovir intravítreo, la administración intravítrea de cidofovir debe reservarse para casos extraordinarios.La retinitis por CMV

requiere un régimen crónico hasta que el aumento del recuento de células CD4 a >100 células/mm3 en respuesta a la terapia antirretroviral se haya mantenido durante 3 a 6 meses (IA).

Después de la resolución del síndrome agudo de CMV, y después del inicio de la terapia antirretroviral eficaz, la terapia de mantenimiento crónico no se recomienda de forma rutinaria para la enfermedad gastrointestinal por CMV, neumonitis y enfermedad del sistema nervioso central, a menos que haya retinitis concurrente o se hayan producido recaídas (BII).

Cuándo Interrumpir la terapia de mantenimiento

La terapia de mantenimiento puede interrumpirse de forma segura en adultos y adolescentes con retinitis por CMV cuyas lesiones han sido tratadas durante al menos 3 a 6 meses y están inactivas y que han sufrido (p. ej., 3-6 meses) aumenta el recuento de células CD4 a >100 células/mm3 en respuesta a la terapia antirretroviral (IA).4,66 – 72 Tales decisiones deben tomarse en consulta con un oftalmólogo. Se notificó una tasa de recaídas de 3% en pacientes cuya terapia anti-CMV se suspendió para la recuperación inmunitaria, y ningún nivel de recuento de células CD4 es absolutamente seguro (se notificaron recaídas con recuentos de células CD4 de 1250 células/mm3). Por lo tanto, en todos los pacientes en los que se ha interrumpido el tratamiento de mantenimiento anti-CMV, se debe realizar una monitorización oftalmológica para la detección temprana de la recaída del CMV y para la ULI al menos cada 3 meses y periódicamente después de la reconstitución inmunitaria (AIII). La monitorización de la carga viral de CMV en sangre tiene un valor predictivo positivo pobre para la recaída de la retinitis y, por lo tanto, no se recomienda (BII).

La recaída de la retinitis por CMV ocurre con frecuencia en pacientes cuyos tratamientos de mantenimiento anti-CMV se han interrumpido y cuyos recuentos de CD4 han disminuido a < 50 células / mm3.Por lo tanto, debe reanudarse el tratamiento de mantenimiento cuando el recuento de CD4 haya disminuido a <100 células/mm3 (AIII).

Consideraciones especiales Durante el embarazo

Las consideraciones diagnósticas entre las mujeres embarazadas son las mismas que para las mujeres no embarazadas. Las indicaciones para el tratamiento de la infección por CMV durante el embarazo son las mismas que para adultos infectados por el VIH no embarazadas (AIII). Para la enfermedad de la retina, se debe considerar el uso de inyecciones intravítreas para el tratamiento local en el primer trimestre, si es posible, para limitar la exposición fetal a medicamentos antivirales administrados sistémicamente (BIII). El tratamiento antiviral sistémico, tal como se ha indicado, debe iniciarse después del primer trimestre.

El ganciclovir es embriotóxico entre conejos y ratones y teratogénico (es decir, paladar hendido, anoftalmia, riñón y páncreas aplásicos e hidrocefalia) en conejos.74-76 También se ha notificado el uso seguro en el embarazo humano después de un trasplante de organos74,75 y el uso en el embarazo tardío para tratar la infección fetal por CMV en mujeres no infectadas por el VIH.77

Foscarnet se asocia con un aumento de anomalías o variantes esqueléticas en ratas y conejos. No se ha notificado experiencia de uso temprano en el embarazo humano. Un solo reporte de caso de uso en el tercer trimestre describió el desenlace normal del bebé.Debido a que la toxicidad de foscarnet es principalmente renal, se recomienda la monitorización semanal de los volúmenes de líquido amniótico mediante ecografía después de 20 semanas de gestación para detectar oligohidramnios si se utiliza foscarnet.

Cidofovir es embriotóxico y teratogénico (es decir, meningomielocele y anomalías esqueléticas) en ratas y conejos. No se ha notificado experiencia con el uso de cidofovir en el embarazo humano; no se recomienda su uso durante el embarazo (AIII).

Sobre la base de datos limitados, informes y estudios de toxicidad, y la facilidad de uso de los diversos medicamentos, el valganciclovir se reconoce como el tratamiento de elección durante el embarazo (BIII). No se ha informado de experiencia con el uso de valganciclovir en el embarazo humano, pero se espera que las preocupaciones sean las mismas que con ganciclovir. El feto debe ser monitoreado por conteo del movimiento fetal en el tercer trimestre y por monitoreo de ultrasonido periódico después de 20 semanas de gestación para buscar evidencia de hidropesía fetal que indique anemia sustancial. No existen datos que apoyen el uso de inmunoglobulina intravenosa combinada o específica para CMV en esta situación clínica.

La infección primaria, la reactivación y la reinfección con diferentes cepas de CMV durante el embarazo79 pueden conducir a la transmisión intrauterina y al CMV congénito. Aunque aproximadamente un tercio de los recién nacidos contraen la infección congénita por CMV después de la infección primaria, solo aproximadamente 1 a 2% de los recién nacidos contraen CMV después de una infección recurrente en mujeres no infectadas por el VIH. Debido a que > 90% de las mujeres embarazadas infectadas por el VIH son anticuerpos positivos para el CMV en la mayoría de los estudios, se espera que el riesgo de infección sintomática en el feto sea bajo.80-84 Sin embargo, estudios recientes de bebés expuestos al VIH sugieren que las tasas de CMV congénito pueden aumentar,oscilando entre el 2% y el 7%, 85, 86 con tasas más altas en bebés nacidos de madres con CD4 <200 células/mm3 y en bebés infectados por el VIH. La terapia antirretroviral materna en el embarazo se ha asociado con una disminución de las tasas de CMV perinatal/postnatal temprano y la aparición de síntomas clínicos relacionados entre los lactantes infectados y expuestos al VIH.87

Hasta el 90% de los bebés sintomáticos al nacer tendrán problemas graves a largo plazo, como pérdida de audición, discapacidad visual, retraso mental y/o deterioro cognitivo, pero solo entre el 5% y el 15% de los recién nacidos asintomáticos corren el riesgo de sufrir un deterioro grave a largo plazo. Sin embargo, la infección congénita asintomática por CMV se asocia con pérdida de audición de inicio tardío en niños no infectados por el VIH.88 En las mujeres con enfermedad por CMV durante el embarazo, el feto debe monitorizarse con ecografía periódica después de 20 semanas de gestación, aunque en estudios en poblaciones no infectadas por el VIH, solo entre 5 y 25% de los recién nacidos infectados tienen evidencia de infección congénita por ecografía (por ejemplo, calcificaciones cerebrales, calcificaciones abdominales y hepáticas, hidropesía, microcefalia, ventriculomegalia, ascitis e intestino fetal ecogénico). Cualquier hallazgo de ecografía sospechoso de infección congénita por CMV debe llevar a considerar la realización de pruebas invasivas (es decir, amniocentesis) para el diagnóstico definitivo. Aunque las pruebas fetales invasivas se relacionaron con un aumento de las tasas de transmisión perinatal del VIH en los primeros estudios,89 los datos más recientes indican que el riesgo puede ser mínimo en mujeres en tratamiento antirretroviral eficaz y con niveles indetectables de ARN del VIH.89-91 Se recomienda derivar a un especialista en medicina materno-fetal para evaluación, asesoramiento y posibles pruebas adicionales.

Si se confirma la infección fetal por CMV, no existe una terapia estándar para el tratamiento intrauterino. En un ensayo no aleatorizado de globulina hiperinmune por CMV, se indicó el beneficio potencial de la inmunoterapia pasiva para el tratamiento de la infección fetal aguda por CMV, con una menor incidencia de recién nacidos sintomáticos92 y regresión de anomalías cerebrales fetales.93 Sin embargo, un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, bien diseñado, con un tamaño de muestra relativamente grande, posteriormente no encontró ningún beneficio de la globulina hiperinmune del CMV en mujeres embarazadas.94 Actualmente se está llevando a cabo un ensayo más grande controlado con placebo de globulina hiperinmune de CMV en las Unidades Maternas Fetales del NICHD en los Estados Unidos .

No se recomienda el cribado de rutina para la infección por CMV en el embarazo en ausencia de terapia intrauterina eficaz. No está indicado el tratamiento de la infección materna asintomática por CMV durante el embarazo únicamente para prevenir la infección infantil (AIII).

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