wytyczne dotyczące zapobiegania i leczenia zakażeń oportunistycznych u dorosłych i młodzieży z HIV

Uwaga: aktualizacja w toku

Epidemiologia

wirus cytomegalii (CMV) jest dwuniciowym wirusem DNA z rodziny wirusa opryszczki, który może powodować rozsiane lub zlokalizowane choroby narządów końcowych u pacjentów zakażonych HIV z zaawansowaną immunosupresją. Większość chorób klinicznych występuje u osób wcześniej zakażonych CMV (seropozytywny) i dlatego stanowi albo ponowną aktywację utajonego zakażenia lub ponowną infekcję nowym szczepem.

choroba narządu końcowego wywołana przez CMV występuje u pacjentów z zaawansowaną immunosupresją, zazwyczaj z liczbą limfocytów CD4 T (CD4) < 50 komórek/mm3, którzy nie otrzymują lub nie reagują na leczenie przeciwretrowirusowe (ART).1-3 inne czynniki ryzyka obejmują wcześniejsze zakażenia oportunistyczne (OIs ), wysoki poziom wiremii CMV (najczęściej oznaczany za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy) oraz duże stężenie HIV RNA w osoczu (>100 000 kopii/mL).

przed silnym ART, około 30% pacjentów z AIDS doświadczyło CMV retinitis gdzieś pomiędzy rozpoznaniem AIDS a zgonem.1-3 częstość występowania nowych przypadków choroby narządów końcowych CMV zmniejszyła się o ≥95% wraz z pojawieniem się art.4,5 u osób z rozpoznanym zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV nawrót aktywnych zmian występuje z częstością znacznie mniejszą niż obserwowana w epoce przed art. Jednakże, nawet u osób z odzyskiwaniem odporności wystarczającym do przerwania leczenia anty-CMV, tj. liczba CD4+ >100 komórek/mm3, nawrót zapalenia siatkówki występuje z szybkością 0, 03/osobo roku i czasami może wystąpić z liczbą CD4 nawet 1250 komórek/mm3.&nbnbsp;dlatego też, niezależnie od tego, czy leczenie przeciw CMV jest kontynuowane, czy nie, konieczna jest regularna obserwacja okulistyczna.

objawy kliniczne

zapalenie siatkówki jest najczęstszym objawem klinicznym CMV u pacjentów zakażonych HIV. Występuje jako jednostronna choroba u dwóch trzecich pacjentów w momencie prezentacji, ale ostatecznie choroba jest obustronna u większości pacjentów w przypadku braku terapii lub regeneracji układu odpornościowego.U pacjentów z jednostronnym zapaleniem siatkówki CMV i liczbą limfocytów CD4 <50 komórek/mm3 częstość występowania choroby po stronie przeciwnej jest zbliżona do częstości występowania choroby sprzed okresu leczenia.

obwodowe zapalenie siatkówki może przebiegać bezobjawowo lub występować z mętami, Szkotem lub obwodowymi wadami pola widzenia. Zmiany Centralne siatkówki lub zmiany wpływające na plamkę żółtą lub nerw wzrokowy są związane ze zmniejszoną ostrością wzroku lub wadami pola centralnego. CMV retinitis jest martwiczym zapaleniem siatkówki o pełnej grubości, a charakterystycznym wyglądem okulistycznym jest puszyste, żółto-białe zmiany siatkówki, z krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub bez, z niewielkim zapaleniem ciała szklistego, chyba że interweniuje odzyskiwanie odporności za pomocą art.1 naczynia krwionośne w pobliżu zmian mogą wyglądać na osłonięte. Sporadycznie zmiany w zapaleniu siatkówki wywołane przez CMV, zwłaszcza zmiany obwodowe, mogą mieć bardziej ziarnisty wygląd.

w przypadku braku ART lub specyficznego leczenia przeciw CMV, zapalenie siatkówki zawsze postępuje, zwykle w ciągu 10 do 21 dni po prezentacji. Progresja zapalenia siatkówki występuje w napadach i rozpoczyna się i powoduje charakterystyczny wzór brushfire, z ziarnistą, białą krawędzią czołową postępującą przed atroficzną blizną glejową.7

zapalenie okrężnicy występuje u 5% do 10% pacjentów z AIDS i CMV.2 najczęstsze objawy kliniczne to utrata masy ciała, anoreksja, ból brzucha, wyniszczająca biegunka i złe samopoczucie. W okrężnicy, a zwłaszcza w jelicie ślepym, CMV może powodować perforację i występować jako ostry brzuch. Jeśli CMV zapalenie jelita grubego jest obecny, tomografia komputerowa może wykazać grube okrężnicy. Krwotok i perforacja mogą być powikłaniami zagrażającymi życiu.

zapalenie przełyku występuje u niewielkiego odsetka pacjentów z AIDS, u których występuje CMV choroba narządu końcowego i powoduje odynofagię, nudności i sporadycznie dyskomfort śródpiersia lub zamostka. Zapalenie okrężnicy i przełyku może powodować gorączkę.

CMV zapalenie płuc jest niezwykle rzadkie. CMV jest często wykrywany w płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym, ale przez większość czasu jest obserwatorem i powinien wywołać poszukiwanie bardziej prawdopodobnego czynnika sprawczego.

choroba neurologiczna CMV obejmuje otępienie, zapalenie komór i mózgu oraz poliradikulomielopatie.U pacjentów z otępieniem spowodowanym przez CMV zapalenie mózgu zazwyczaj występuje letarg, splątanie i gorączka. Płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) zazwyczaj wykazuje pleocytozę limfocytową (chociaż może być widoczna mieszanina neutrofilów i limfocytów), niski do normalnego poziom glukozy i normalny do podwyższonego poziom białka. Pacjenci z ventriculoencephalitis mają bardziej ostry przebieg, z ogniskowymi objawami neurologicznymi, często w tym porażeniem nerwu czaszkowego lub oczopląsem i szybkim postępem do śmierci. Okołoporodowe wzmocnienie tomografii komputerowej lub obrazów rezonansu magnetycznego jest wysoce sugerujące CMV ventriculoencephalitis zamiast choroby neurologicznej związanej z HIV. CMV polyradiculomyelopathy powoduje zespół Guiliana–Barre ’ a charakteryzujący się zatrzymaniem moczu i postępującym obustronnym osłabieniem nóg. Objawy kliniczne zwykle postępują w ciągu kilku tygodni, aby obejmować utratę kontroli nad jelitami i pęcherzem oraz paraplegię wiotką. Donoszono o mielopatii spastycznej i mogą wystąpić parestezje krzyżowe. W przypadku poliradikulopatii CMV w płynie mózgowo-rdzeniowym występuje zwykle pleocytoza neutrofilów (Zwykle 100-200 neutrofili / µL i niektórych erytrocytów) z towarzyszącą hipoglikemią i podwyższonym poziomem białka.

rozpoznanie

wiremia CMV może być wykryta za pomocą PCR, testów antygenowych lub hodowli i jest zwykle, ale nie zawsze, obecna w chorobie narządu końcowego. Wiremia wykryta za pomocą jednego z tych testów może występować u pacjentów wolnych od choroby z niską liczbą komórek CD4-to znaczy w przypadku braku choroby narządu końcowego.8-13 badania krwi w celu wykrycia CMV przez wykrywanie antygenu, hodowlę lub PCR nie są zalecane w diagnostyce choroby narządów końcowych CMV ze względu na ich słabą pozytywną wartość prognostyczną. Ujemny wynik testu PCR w surowicy lub osoczu również nie wyklucza choroby narządu końcowego CMV.

należy zauważyć, że u pacjentów z CMV retinitis DNA CMV wykryto w ciele szklistym w około 80% przypadków, ale tylko w 70% we krwi, a pozostałe przypadki zdiagnozowano na podstawie kryteriów klinicznych oraz odpowiedzi na leczenie.14,15 CMV PCR może być szczególnie przydatne w ocenie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego lub ciała szklistego lub cieczy wodnistej; pozytywny wynik jest wysoce sugerujący, że CMV jest przyczyną chorób narządów końcowych. Testy PCR nie są jednak standaryzowane, dlatego też czułość, swoistość i porównywalność międzygatunkowa nie są jasno określone.

obecność przeciwciał w surowicy przeciwko CMV nie jest przydatna diagnostycznie, chociaż ujemny poziom przeciwciał immunoglobuliny G wskazuje, że CMV jest mało prawdopodobne, aby była przyczyną procesu chorobowego.

CMV zapalenie siatkówki zwykle diagnozuje się na podstawie rozpoznania charakterystycznych zmian siatkówki obserwowanych przez rozszerzoną źrenicę podczas badania oftalmoskopowego wykonanego przez doświadczonego okulistę. Diagnoza w tym ustawieniu ma 95% dodatnią wartość prognostyczną. W rzadkich przypadkach rozpoznanie może być trudne, a PCR próbek wodnych lub szklistych dla CMV i innych patogenów—zwłaszcza wirusa opryszczki pospolitej, wirusa półpaśca i toksoplazmozy—może być przydatne do ustalenia diagnozy.

CMV zapalenie jelita grubego jest zwykle diagnozowane na podstawie wykazania owrzodzeń błony śluzowej na podstawie badania endoskopowego, połączonego z histopatologicznym wykazaniem charakterystycznych inkluzji wewnątrzjądrowych i wewnątrzcytoplazmatycznych.2,16 CMV zapalenie przełyku diagnozuje się na podstawie obecności owrzodzeń dystalnego przełyku i biopsji wewnątrzjądrowych organów inkluzji w komórkach śródbłonka z reakcją zapalną na krawędzi wrzodu.2 okazy mogą zawierać wiele organów inkluzji lub rzadkie, izolowane organy inkluzji. Znaczenie takich organów włączających zależy od oceny klinicznej oraz obecności lub braku innych prawdopodobnych etiologii.

Hodowla CMV z biopsji lub komórek szczotkowanych z jelita grubego lub przełyku jest niewystarczająca do ustalenia rozpoznania CMV zapalenia jelita grubego lub przełyku przy braku zmian histopatologicznych, ponieważ znaczna liczba pacjentów z niską liczbą komórek CD4 może mieć dodatnie posiewy przy braku choroby klinicznej.

rozpoznanie zapalenia płuc wywołanego przez CMV jest trudne i wymaga spójnych wyników klinicznych i radiologicznych (tj., rozlane nacieki śródmiąższowe płuc, gorączka i kaszel lub duszność), identyfikacja wielu organów inkluzji CMV w tkance płucnej lub cytologii oraz brak jakichkolwiek innych patogenów, które są częściej związane z zapaleniem płuc.

choroba neurologiczna CMV jest diagnozowana na podstawie zgodnego zespołu klinicznego i obecności CMV w płynie mózgowo-rdzeniowym lub tkance mózgowej, najczęściej ocenianej metodą PCR.3,9,12

zapobieganie ekspozycji

pacjenci zakażeni HIV, którzy należą do grup o stosunkowo niskim wskaźniku seroprewalencji dla CMV i dlatego nie można przypuszczać, że są seropozytywni, mogą być badani na obecność przeciwciał przeciwko CMV (BIII). Obejmuje to osoby, które nie miały kontaktu z mężczyznami, którzy uprawiali seks z mężczyznami lub używali leków do iniekcji, oraz pacjentów bez rozległej ekspozycji na dzieci w ośrodkach opieki dziennej. Młodzież i dorośli zakażeni HIV powinni być poinformowani, że CMV przenika do nasienia, wydzieliny szyjki macicy i śliny oraz że podczas kontaktów seksualnych należy zawsze stosować prezerwatywy lateksowe, aby zmniejszyć ryzyko narażenia na CMV oraz inne patogeny przenoszone drogą płciową (AII).

zakażeni HIV dorośli i młodzież, którzy mają SERONEGATYWNĄ CMV i zapewniają opiekę nad dziećmi (lub są rodzicami dzieci w placówkach opieki dziennej), powinni zostać poinformowani o zwiększonym ryzyku zakażenia CMV (BI). Ryzyko zakażenia CMV można zmniejszyć dzięki optymalnym praktykom higienicznym, takim jak mycie rąk i używanie rękawic lateksowych (AIII). Młodzież zakażona HIV i dorośli, którzy są seronegatywni w przypadku CMV i którzy wymagają transfuzji krwi, powinni otrzymywać wyłącznie komórkowe produkty krwiopochodne bez przeciwciał CMV lub z obniżoną liczbą leukocytów w sytuacjach braku aktywności (BIII).

zapobieganie chorobie

chorobie narządu końcowego CMV najlepiej zapobiegać za pomocą ART w celu utrzymania liczby CD4 >100 komórek/mm3. Zanim ART był powszechnie dostępny, codzienne stosowanie doustnego gancyklowiru (nie sprzedawanego już w Stanach Zjednoczonych) w profilaktyce pierwotnej znacząco zmniejszyło częstość występowania choroby CMV w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo.17 jednak taka terapia profilaktyczna nigdy nie stała się standardem opieki ze względu na koszty, toksyczność i liczbę potrzebną do leczenia w celu zmniejszenia choroby. Niedawno w innym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano, czy walgancyklowir (obecny standardowy środek doustny do leczenia choroby CMV) może zmniejszać chorobę narządu końcowego CMV u pacjentów z AIDS O WYSOKIM RYZYKU (liczba CD4 <100 komórek/mm3 i wiremia CMV wykryta metodą PCR CMV dna w osoczu) w erze współczesnej sztuki.18 badanie to nie wykazało korzyści z takiego leczenia zapobiegawczego; dlatego nie zaleca się pierwotnej profilaktyki walgancyklowiru ani u pacjentów, którzy będą otrzymywać ART, ani u pacjentów którzy nie otrzymają sztuki (AI).

podstawową metodą zapobiegania ciężkiej chorobie CMV jest rozpoznanie wczesnych objawów choroby i rozpoczęcie właściwej terapii. Pacjentów należy poinformować o skutkach nasilenia mętów w oku i zalecić regularną ocenę ostrości wzroku przy użyciu prostych technik, takich jak czytanie papieru gazetowego (BIII). W epoce sztuki przednowoczesnej niektórzy specjaliści zalecali badania okulistyczne co 3 do 4 miesięcy u pacjentów z komórkami CD4 < 50 komórek / mm3, ponieważ do połowy wczesnego zapalenia siatkówki CMV przebiegało bezobjawowo (CIII). Jednak wraz ze spadkiem zachorowalności na CMV w erze Sztuki Współczesnej wartość tego zalecenia nie jest znana.

leczenie choroby

CMV zapalenie siatkówki powinno być najlepiej leczone z aktywnym udziałem okulisty, który jest zaznajomiony z diagnozowaniem i leczeniem chorób siatkówki.

doustny walgancyklowir (AI), dożylny (IV) gancyklowir (AI), dożylny gancyklowir, a następnie doustny walgancyklowir (AI), dożylny foskarnet (AI) i dożylny cydofowir (BI) są skutecznymi metodami leczenia zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV. 7,19-26 implant gancyklowiru, chirurgicznie wszczepiony zbiornik gancyklowiru, który trwa około 6 miesięcy, również jest bardzo skuteczny, ale nie jest już produkowany. W przypadku jego braku niektórzy lekarze będą stosować wstrzyknięcia do ciała szklistego gancyklowiru lub foskarnetu w połączeniu z doustnym walgancyklowirem, przynajmniej początkowo, aby zapewnić natychmiastowe wysokie wewnątrzgałkowe poziomy leku i przypuszczalnie szybszą kontrolę zapalenia siatkówki (AIII). Wybór leczenia początkowego zapalenia siatkówki CMV powinien być zindywidualizowany w oparciu o lokalizację i nasilenie zmiany(zmian), poziom podstawowej supresji immunologicznej i inne czynniki, takie jak jednoczesne leki i zdolność do przestrzegania leczenia (AIII). Udokumentowano stosowanie terapii układowej w celu zmniejszenia udziału CMV w oku kontralateralnym, 19 w celu zmniejszenia choroby trzewnej CMV i poprawy przeżycia.20,27 przy wyborze opcji doustnych, dożylnych i lokalnych należy wziąć pod uwagę zapobieganie zajętości oka po stronie przeciwnej, chorobom trzewnym oraz korzyści z przeżycia. Biorąc pod uwagę oczywiste korzyści płynące z leczenia ogólnoustrojowego, o ile jest to możliwe z medycznego i logistycznego punktu widzenia, schematy leczenia zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV powinny obejmować Składnik ogólnoustrojowy. W ciągu ostatnich 15 lat przeprowadzono kilka porównawczych badań porównujących skuteczność schematu leczenia. W badaniach klinicznych nie udowodniono, że żaden z wymienionych schematów leczenia ma wyższą skuteczność związaną z ochroną wzroku. Tak więc przy wyborze schematu należy stosować ocenę kliniczną.Przeprowadzono 21-25 wczesnych badań klinicznych z doustnym gancyklowirem, preparatem o słabej biodostępności, który nie jest już wprowadzany do obrotu w Stanach Zjednoczonych. W tych wytycznych walgancyklowir zastąpił gancyklowir doustny w zaleceniach, chociaż Najlepsze dane w niektórych sytuacjach pochodzą z wczesnych badań klinicznych z doustnym gancyklowirem.

w badaniach przeprowadzonych w epoce przed art. 23 wszczepienie wewnątrzgałkowe gancyklowiru (niedostępne) w połączeniu z doustnym gancyklowirem było lepsze niż gancyklowir podawany dożylnie raz na dobę w leczeniu zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV. Zakładając, że ta obserwacja może być rozszerzona na inne kombinacje leków podawanych układowo i miejscowo, specjaliści ds. HIV często zalecają doszklistkowe zastrzyki gancyklowiru lub foskarnetu plus doustny walgancyklowir jako preferowaną terapię początkową u pacjentów z natychmiastowymi zmianami zagrażającymi wzroku (w obrębie 1500 mikronów fovea) (AIII). Zastrzyki do ciała szklistego natychmiast dostarczają wysokie stężenia leku do narządu docelowego, podczas gdy stężenia w stanie stacjonarnym w oku są osiągane za pomocą leków dostarczanych systemowo.U pacjentów z małymi zmianami obwodowymi, doustny walgancyklowir często jest odpowiedni (AI).

ponieważ ART może kontrolować zapalenie siatkówki wywołane przez CMV bez leczenia przeciw CMV u pacjentów, u których wystąpi znaczna poprawa odporności, niektórzy lekarze mogą rozważyć nieleczenie małych obwodowych zmian CMV za pomocą leczenia przeciw CMV u pacjentów nieleczonych wcześniej ART, którzy rozpoczynają leczenie przeciw CMV. Jednak strategia ta ma wiele potencjalnych wad: art może trwać od 3 do 6 miesięcy, aby w pełni kontrolować replikację HIV i stymulować wystarczającą regenerację immunologiczną do kontrolowania zapalenia siatkówki. Powikłania oczne, takie jak odzyskiwanie odporności zapalenie błony naczyniowej oka (iru) i odwarstwienie siatkówki są związane z rozmiarem zmiany, więc zminimalizowanie rozmiaru zmiany za pomocą terapii anty-CMV, dopóki nie będzie wystarczającego odzyskiwania odporności, aby kontrolować zapalenie siatkówki, jest logiczne. Ponadto dane pochodzące zarówno z epok pre-ART, jak i ART pokazują, że specyficzne leczenie przeciw CMV zmniejsza śmiertelność wśród pacjentów z CMV zapaleniem siatkówki i kompromisem immunologicznym.13,20,26,28 ponadto dane z okresu ART wykazują, że stosowanie terapii układowej u pacjentów z CMV zapalenia siatkówki jest związane ze zmniejszeniem progresji zapalenia siatkówki, zajęciem oka po stronie przeciwnej i chorobą trzewną, a także ze zmniejszeniem śmiertelności.Ponadto, niektóre doniesienia w obecnej epoce wskazują, że tylko 50% niektórych populacji pacjentów z CMV retinitis doświadczy regeneracji układu odpornościowego wystarczającej do spełnienia kryteriów przerwania leczenia przeciw CMV.Dlatego też, nawet u pacjentów nieleczonych wcześniej ART z małymi zmianami obwodowymi, korzystne będzie leczenie ogólnoustrojowym leczeniem przeciw CMV, takim jak doustny walgancyklowir przez pierwsze 3 do 6 miesięcy, dopóki ART nie wywoła regeneracji układu odpornościowego (AII). Leczenie układowe stosuje się dwa razy na dobę przez pierwsze 14 do 21 dni (indukcja), a następnie podaje się je raz na dobę (Podtrzymanie) do czasu odtworzenia odporności (patrz poniżej, kiedy przerwać leczenie podtrzymujące).

u pacjentów z zapaleniem okrężnicy lub zapaleniem przełyku wielu specjalistów od HIV zaleca leczenie przeciw CMV przez 21 do 42 dni (CII) lub do ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Niektórzy specjaliści od HIV wstrzymają leczenie łagodnej choroby, jeśli ART ma być wkrótce rozpoczęty lub może być zoptymalizowany (CIII). IV gancyklowir jest zazwyczaj leczeniem z wyboru, leczenie można zmienić na walgancyklowir doustny, gdy pacjent toleruje leki doustne( BI); foskarnet może być stosowany jako alternatywa, jeśli toksyczność związana z gancyklowirem ogranicza leczenie lub w nietypowych przypadkach wirusa opornego na gancyklowir (BIII). Doustny walgancyklowir można stosować u pacjentów z łagodną chorobą (BIII).

doświadczenie w leczeniu dobrze udokumentowanego zapalenia płuc wywołanego wirusem CMV u pacjentów z zakażeniem HIV jest ograniczone i niepotwierdzone. Leczenie dożylnym gancyklowirem lub alternatywnie foskarnetem jest logiczne (CIII). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia i roli walgancyklowiru podawanego doustnie.

terapia dobrze udokumentowanej choroby neurologicznej również nie była szeroko badana. Biorąc pod uwagę słabe wyniki u wielu pacjentów z chorobą neurologiczną związaną z CMV, niektórzy eksperci rozpoczynaliby leczenie zarówno gancyklowirem dożylnym, jak i foskarnetem dożylnym, pomimo istotnej toksyczności związanej z takim podejściem (CIII). Optymalizacja sztuki jest ważna, podobnie jak we wszystkich typach chorób CMV (BIII). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia i roli walgancyklowiru podawanego doustnie.

Szczególne uwagi dotyczące rozpoczynania leczenia przeciwretrowirusowego

zaburzenia widzenia spowodowane powikłaniami zespołu zapalnego (tęczówki), takimi jak obrzęk plamki żółtej, mogą wystąpić u pacjentów z czynnym zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV oraz u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV w niedawnej lub odległej przeszłości. Jedno z historycznych kontrolowanych badań sugerowało znaczny wzrost reaktywacji immunologicznej zapalenia błony naczyniowej oka (IRU, opisanego poniżej) w związku z natychmiastowym, w przeciwieństwie do odroczonego rozpoczęcia ART (71% vs. 31%),30 sugerując, że opóźnienie leczenia do czasu opanowania zapalenia siatkówki może być korzystne w zmniejszaniu prawdopodobieństwa lub nasilenia IRU. Należy jednak rozważyć tę strategię wobec możliwości wystąpienia innych Oi, jeśli inicjacja sztuki zostanie opóźniona.

replikacja CMV jest zwykle kontrolowana w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia anty-CMV, a w obecnej epoce wskaźnik klinicznie istotnej IRU po rozpoczęciu leczenia ART wydaje się być niski (około 0, 04 na osobę w roku).Większość ekspertów nie opóźniłaby leczenia ART o więcej niż 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia przeciw CMV w przypadku zapalenia siatkówki lub innych chorób narządu końcowego wywołanych przez CMV (CIII). Tęczówka jest szczególnym problemem w przypadku każdej choroby neurologicznej, w tym CMV zapalenie mózgu, zapalenie komór i rwa kulszowa. W tych przypadkach jednak większość ekspertów nie odroczyłaby rozpoczęcia ART na dłużej niż 2 tygodnie, chociaż potrzebna jest ocena kliniczna oparta na indywidualnych przypadkach (CIII).

monitorowanie odpowiedzi na leczenie i zdarzeń niepożądanych (w tym tęczówki)

w momencie rozpoznania zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV, 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc, gdy pacjent jest leczony przeciw CMV, należy wykonać oftalmoskopię pośrednią przez rozszerzoną źrenicę. Celem takich badań jest ocena skuteczności leczenia oraz wykrycie powikłań takich jak odwarstwienie siatkówki. Miesięczne zdjęcia dna oka, przy użyciu znormalizowanej techniki, która dokumentuje wygląd siatkówki, zapewniają optymalną metodę dla następujących pacjentów i wykrywania wczesnych nawrotów. U pacjentów, u których doszło do regeneracji układu odpornościowego, częstość obserwacji okulistycznej może być zmniejszona do co 3 miesiące, jednak lekarze powinni mieć świadomość, że u pacjentów z regeneracją układu odpornościowego nadal sporadycznie występują nawroty i inne powikłania siatkówki.

działania niepożądane gancyklowiru / walgancyklowiru obejmują niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość, nudności, biegunkę i zaburzenia czynności nerek. Neutropenia związana z gancyklowirem często można odwrócić za pomocą hematopoetycznych czynników wzrostu.Działania niepożądane foskarnetu obejmują nefrotoksyczność i zaburzenia elektrolitowe; występują napady drgawkowe, charakterystyczne w kontekście niewydolności nerek i niedokrwistości.

u pacjentów otrzymujących gancyklowir lub foskarnet należy kontrolować morfologię krwi, stężenie elektrolitów w surowicy (w tym potasu, magnezu, wapnia i fosforu) oraz czynność nerek dwa razy w tygodniu podczas indukcji i co najmniej raz w tygodniu podczas leczenia podtrzymującego (AIII). Cydofowir jest związany z zależną od dawki nefrotoksycznością, neutropenią, zapaleniem błony naczyniowej oka i hipotonią. U pacjentów otrzymujących cydofowir dożylnie należy badać stężenie azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny oraz wykonywać badanie moczu przed każdym wlewem; podawanie leku jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia zaburzeń czynności nerek lub istotnego białkomoczu. IV.cydofowir wymaga wstępnego nawodnienia i doustnego probenecydu przed podaniem. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wykrycia związanego z cydofowirem zapalenia błony naczyniowej oka lub hipotonii, nawet jeśli wydaje się, że zaburzenia czynności narządów nie obejmują zapalenia siatkówki. Zastrzyki wewnątrzgałkowe mogą być związane z infekcjami bakteryjnymi lub grzybiczymi, krwotokiem lub odwarstwieniem siatkówki.

jak wspomniano wcześniej, pacjenci z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV muszą być dokładnie monitorowani okulistycznie w celu wykrycia i opanowania szerokiego zakresu powikłań związanych z CMV, lekami stosowanymi w leczeniu CMV i tęczówką. IRU, postać tęczówki ocznej uważana za niepożądaną reakcję immunologiczną na CMV, charakteryzuje się stanem zapalnym w komorze przedniej lub szklistej w procesie odzyskiwania odporności po rozpoczęciu art. IRU zwykle obserwuje się u pacjentów ze znacznym wzrostem liczby komórek CD4 w ciągu pierwszych 4 do 12 tygodni po rozpoczęciu stosowania art. 33-37 szacowana częstość występowania IRU wynosi 0,02 / osobę-rok po odzyskaniu odporności.Powikłania oczne związane z IRU obejmują obrzęk plamki żółtej i rozwój błon epiretinalnych, które mogą powodować utratę wzroku.

leczenie IRU zwykle składa się z pewnego rodzaju leczenia kortykosteroidami. Korzyści z leczenia anty-CMV nie są jasne.33,39 wielu ekspertów stosowało zarówno kortykosteroidy, jak i terapię anty-CMV (CIII). Brak wystarczających danych, na podstawie których można by oprzeć zalecenia dotyczące preferowanej drogi podawania kortykosteroidów; doniesiono o potencjalnym sukcesie podawania okołostawowego, do ciała szklistego i doustnego. Gdy stosuje się doustne kortykosteroidy, zwykle zaleca się krótki kurs zamiast przewlekłej terapii (BIII).40 IRU może wystąpić nawet miesiące lub lata po pomyślnym leczeniu zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV w wywiadzie, którzy następnie rozpoczynają stosowanie ART lub mają zoptymalizowaną terapię.

wcześnie po rozpoczęciu leczenia ART, pacjenci pozostają w grupie ryzyka rozwoju CMV zapalenia siatkówki.Rozwój zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV w początkowym okresie leczenia należy zastosować ogólnoustrojowe leczenie przeciw CMV, podobnie jak u każdego pacjenta z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, i kontynuować ten sam schemat leczenia przeciwretrowirusowego (AI). Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów (AIII). Ponadto, w przypadku braku zapalenia błony naczyniowej oka, nie należy stosować kortykosteroidów u pacjentów leczonych z powodu zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV, u których zapalenie siatkówki uległo nasileniu po rozpoczęciu leczenia art. W tej sytuacji należy kontynuować leczenie przeciw CMV i schematy leczenia ART (AIII).

niepowodzenie leczenia

niepowodzenie leczenia z powodu zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV lub nawrotu choroby jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia lub optymalizacji art. 42 niepowodzenie leczenia może być również wynikiem niewystarczającego stężenia leków przeciw CMV w oku lub oporności na leki CMV. Wielu ekspertów uważa, że wczesny nawrót jest najczęściej spowodowany ograniczoną penetracją wewnątrzgałkową leków podawanych systemowo.39, 43, 44

w przypadku wystąpienia nawrotu u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące, zapalenie siatkówki zwykle można kontrolować za pomocą ponownego indukcji tym samym lekiem stosowanym w leczeniu podtrzymującym, a następnie ponownego rozpoczęcia leczenia podtrzymującego, chociaż wyniki są prawdopodobnie obserwowane przez coraz krótsze okresy z każdym nawrotem (BIII).Gancyklowir i foskarnet w skojarzeniu wydają się być lepsze pod względem skuteczności w porównaniu z każdym z tych leków w monoterapii i należy je rozważyć u pacjentów, u których choroba nie reaguje na leczenie jednolekowe oraz u pacjentów z wielokrotnymi nawrotami zapalenia siatkówki (CIII).Ta kombinacja leków wiąże się jednak ze znaczną toksycznością.

oporność na lek występuje u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu anty-CMV.46-49 częstości występowania wynoszące około 25% na osobo-rok odnotowano w przed art. era46,50,51, a zgłaszane wskaźniki są podobne dla gancyklowiru, foskarnetu i cydofowiru.46,47 w erze sztuki wskaźnik oporu wydaje się być niższy (około 5% na osobę rocznie).Niski poziom oporności na gancyklowir występuje w wyniku mutacji w genie CMV UL97 (fosfotransferaza), a wysoki poziom oporności na gancyklowir zwykle występuje z powodu mutacji zarówno w genach CMV UL97, jak i UL54 (polimeraza DNA).48,53-57 oporność na foskarnet lub cydofowir występuje z powodu mutacji w genie CMV UL54. Wysoki poziom oporności na gancyklowir często wiąże się z opornością krzyżową na cidofowir55, a czasami na foskarnet.Chociaż wczesny nawrót zazwyczaj nie jest wynikiem oporności, może wystąpić nawrót późniejszy. Ponieważ u pacjentów z oporną CMV istnieje największe prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w genie CMV UL97 oraz ponieważ ograniczona liczba mutacji jest odpowiedzialna za większość oporności na leki,badanie wrażliwości we krwi obwodowej metodą CMV DNA PCR i sekwencjonowanie mutacji CMV UL97 lub przy użyciu testu mutacji punktowych58, 59 może być uzasadnione u pacjentów, u których nastąpił nawrót terapii.60 wirus w oku i we krwi są identyczne w ponad 90% przypadków;14 ocena oporności krwi jest uzasadniona, a wykrywanie oporności we krwi lub moczu koreluje z klinicznym zachowaniem zapalenia siatkówki w większości, ale nie we wszystkich przypadkach.

sekwencjonowanie genu UL97 z próbek krwi wzmocnionych PCR można uzyskać w czasie krótszym niż 48 godzin, dobrze koreluje z konwencjonalnymi testami wrażliwości na leki i wynikami klinicznymi,60 i dlatego ma kliniczne zastosowanie u pacjentów, u których terapia nie powiodła się. Konwencjonalne metody hodowli i badania wrażliwości i sekwencjonowania wirusa często nie są dostępne w laboratoriach klinicznych, ponieważ są one zbyt czasochłonne lub kosztowne. Same w sobie, pomiary miana wirusa CMV we krwi obwodowej mają słabą dodatnią wartość prognostyczną dla niepowodzenia leczenia. Mutanty UL97 zwykle reagują na foskarnet, podobnie jak niektóre mutanty UL54. Pacjenci z izolatami opornymi na gancyklowir o wysokim poziomie będą wymagali przejścia na leczenie alternatywne.Wielu lekarzy będzie leczyć szeregiem wstrzyknięć do ciała szklistego foskarnetu i (lub) foskarnetu układowego (CIII).

zapobieganie nawrotom

kiedy rozpocząć leczenie podtrzymujące

w odniesieniu do zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV, po leczeniu indukcyjnym należy kontynuować przewlekłe leczenie podtrzymujące,8,12,19,22,63 dopóki nie nastąpi odtworzenie odporności w wyniku ART (AI). Schematy leczenia wykazujące skuteczność w przewlekłej supresji w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych obejmują pozajelitowy gancyklowir, doustny walgancyklowir, pozajelitowy foskarnet, połączony pozajelitowy gancyklowir i foskarnet oraz pozajelitowy cydofowir. Samo leczenie do ciała szklistego nie chroni przed chorobą kontralateralną lub zewnątrzgałkową, jednakże: w celu zapobiegania chorobie w oku kontralateralnym należy stosować leczenie doustne lub dożylne do czasu odtworzenia odporności. Wykazano również, że powtarzalne zastrzyki do ciała szklistego leku fomivirsen są skuteczne w randomizowanych badaniach klinicznych, ale lek ten nie jest już dostępny w Stanach Zjednoczonych.

wybór schematu (tj., które leki i czy podawane do ciała szklistego, doustnie lub dożylnie) powinny być wykonane w porozumieniu z okulistą, a rozważania powinny obejmować anatomiczne położenie zmiany siatkówki,widzenie w oku po stronie przeciwnej oraz stan immunologiczny i wirusologiczny pacjenta oraz odpowiedź na art.

powtarzalne wstrzyknięcia do ciała szklistego gancyklowiru lub foskarnetu okazały się skuteczne w leczeniu podtrzymującym CMV zapalenia siatkówki w niekontrolowanych seriach przypadków. Ze względu na ryzyko hipotonii i zapalenia błony naczyniowej oka oraz znacznie zwiększone ryzyko powrotu odporności podczas stosowania cydofowiru do ciała szklistego, podawanie cydofowiru do ciała szklistego powinno być zarezerwowane W wyjątkowych przypadkach.

CMV zapalenie siatkówki wymaga przewlekłego leczenia do czasu, aż wzrost liczby komórek CD4 do >100 komórek/mm3 w odpowiedzi na ART utrzyma się przez 3 do 6 miesięcy.

po ustąpieniu ostrego zespołu CMV i po rozpoczęciu skutecznej terapii ART, przewlekłe leczenie podtrzymujące nie jest rutynowo zalecane w przypadku choroby przewodu pokarmowego CMV, zapalenia płuc i choroby ośrodkowego układu nerwowego, chyba że występuje równoczesne zapalenie siatkówki lub nawroty choroby (BII).

kiedy przerwać leczenie podtrzymujące

leczenie podtrzymujące można bezpiecznie przerwać u dorosłych i młodzieży z CMV retinitis, u których zmiany chorobowe były leczone przez co najmniej 3 do 6 miesięcy i są nieaktywne oraz które utrzymywały się (tj., 3-6 miesięcy) zwiększenie liczby komórek CD4 do >100 komórek / mm3 w odpowiedzi na ART (AII).4,66 – 72 takie decyzje powinny być podejmowane w porozumieniu z okulistą. U pacjentów, u których leczenie przeciw CMV zostało przerwane w celu odzyskania odporności, odnotowano 3% częstość nawrotów, a poziom liczby komórek CD4 nie jest całkowicie bezpieczny(rzuty odnotowano przy liczbie komórek CD4 wynoszącej 1250 komórek / mm3). Dlatego u wszystkich pacjentów, u których przerwano leczenie podtrzymujące przeciw CMV, należy co najmniej co 3 miesiące, okresowo po odtworzeniu immunologicznym (ang. immune Reconstruction, AIII), prowadzić oftalmologiczne monitorowanie w celu wczesnego wykrycia nawrotu CMV oraz pod kątem IRU. Monitorowanie miana wirusa CMV we krwi ma słabą dodatnią wartość prognostyczną dla nawrotu zapalenia siatkówki i dlatego nie jest zalecane (BII).

nawrót zapalenia siatkówki wywołanego CMV występuje często u pacjentów, u których przerwano leczenie podtrzymujące przeciwko CMV i których liczba limfocytów CD4 zmniejszyła się do <50 komórek/mm3.Dlatego ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego powinno nastąpić, gdy liczba CD4 zmniejszy się do <100 komórek/mm3 (AIII).

uwagi specjalne podczas ciąży

względy diagnostyczne u kobiet w ciąży są takie same jak u kobiet nie będących w ciąży. Wskazania do leczenia zakażenia CMV w czasie ciąży są takie same jak u osób dorosłych zakażonych HIV bez ciąży (AIII). W przypadku chorób siatkówki należy rozważyć zastosowanie zastrzyków do ciała szklistego w leczeniu miejscowym w pierwszym trymestrze ciąży, jeśli to możliwe, w celu ograniczenia narażenia płodu na systemowo podawane leki przeciwwirusowe (BIII). Ogólnoustrojowe leczenie przeciwwirusowe, o którym mowa, należy rozpocząć po pierwszym trymestrze ciąży.

Gancyklowir jest embriotoksyczny u królików i myszy oraz teratogenny (tj. rozszczep podniebienia, niedowidzenie, aplastyczna nerka i trzustka oraz wodogłowie) u królików.74-76 zgłaszano również bezpieczne stosowanie u ludzi w ciąży po przeszczepieniu narządów, 74,75 oraz stosowanie w późnej ciąży w leczeniu zakażenia CMV płodu u kobiet nie zakażonych HIV.

foskarnet jest związany ze zwiększeniem liczby anomalii szkieletowych lub ich wariantów u szczurów i królików. Nie zgłoszono żadnych doświadczeń ze stosowaniem leku we wczesnym okresie ciąży u ludzi. Pojedynczy przypadek stosowania w trzecim trymestrze ciąży opisywał prawidłowy wynik u niemowląt.Ponieważ toksyczność foskarnetu dotyczy głównie nerek, zaleca się cotygodniowe monitorowanie objętości płynu owodniowego za pomocą ultradźwięków po 20 tygodniach ciąży w celu wykrycia małowodzie, jeśli foskarnet jest stosowany.

cydofowir jest embriotoksyczny i teratogenny (tj. meningomyelocele i nieprawidłowości szkieletowe) u szczurów i królików. Brak doświadczenia ze stosowaniem cydofowiru u kobiet w ciąży; nie zaleca się stosowania cydofowiru w ciąży (AIII).

na podstawie ograniczonych danych, raportów i badań dotyczących toksyczności oraz łatwości stosowania różnych leków, walgancyklowir jest uznawany za leczenie z wyboru w czasie ciąży (BIII). Nie zgłoszono żadnego doświadczenia dotyczącego stosowania walgancyklowiru u kobiet w ciąży, ale oczekuje się, że obawy będą takie same jak w przypadku gancyklowiru. Płód powinien być monitorowany przez liczenie ruchu płodu w trzecim trymestrze ciąży i okresowe monitorowanie ultrasonograficzne po 20 tygodniach ciąży w celu znalezienia dowodów na obecność hydrops fetalis wskazujących na znaczną niedokrwistość. Brak danych potwierdzających zastosowanie w tej sytuacji klinicznej immunoglobuliny podawanej zbiorczo lub dożylnie specyficznej dla CMV.

pierwotne zakażenie, Reaktywacja i ponowne zakażenie różnymi szczepami CMV w czasie ciąży79 może prowadzić do przeniesienia wewnątrz macicy i wrodzonej CMV. Chociaż około jedna trzecia noworodków nabywa wrodzonego zakażenia CMV po pierwotnym zakażeniu, tylko około 1% do 2% noworodków nabywa CMV po nawracającym zakażeniu u kobiet niezakażonych wirusem HIV. Ponieważ >90% kobiet ciężarnych zakażonych HIV ma dodatnie przeciwciała przeciwko CMV w większości badań, oczekuje się, że ryzyko zakażenia objawowego u płodu będzie niskie.80-84 jednakże, ostatnie badania przeprowadzone u niemowląt narażonych na zakażenie wirusem HIV sugerują, że częstość wrodzonej CMV może być zwiększona,w zakresie od 2% do 7%, 85, 86 z większą częstością u niemowląt urodzonych przez matki z CD4 <200 komórek/mm3 i u niemowląt zakażonych wirusem HIV. ART u matek w ciąży wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania CMV w okresie okołoporodowym i wczesnym poporodowym oraz występowaniem związanych z tym objawów klinicznych u niemowląt zakażonych HIV i narażonych na HIV.

do 90% niemowląt z objawami po urodzeniu będzie miało poważne, długotrwałe problemy, w tym utratę słuchu, upośledzenie wzroku, upośledzenie umysłowe i (lub) upośledzenie funkcji poznawczych, ale tylko 5% do 15% noworodków bezobjawowych jest zagrożonych poważnymi, długotrwałymi zaburzeniami. Jednak bezobjawowe wrodzone zakażenie CMV jest związane z późnym początkiem ubytku słuchu u dzieci nie zakażonych HIV.U kobiet z chorobą CMV w ciąży płód powinien być monitorowany za pomocą okresowego badania ultrasonograficznego po 20 tygodniach ciąży, chociaż w badaniach na populacjach niezakażonych wirusem HIV tylko około 5% do 25% zakażonych noworodków ma dowody USG wrodzonego zakażenia (np. zwapnienia mózgu, zwapnienia w jamie brzusznej i wątrobie, hydrops, małogłowie, komoromegalia, wodobrzusze i echogeniczne jelita płodu). Wszelkie badania ultrasonograficzne podejrzane o wrodzone zakażenie CMV powinny skłaniać do rozważenia inwazyjnych badań (tj. amniopunkcja) w celu ostatecznego rozpoznania. Chociaż we wczesnych badaniach inwazyjne badania płodów wiązały się ze zwiększeniem częstości perinatalnego przenoszenia wirusa HIV,nowsze dane sugerują, że ryzyko może być minimalne u kobiet po skutecznej terapii ART i z niewykrywalnym poziomem HIV-RNA.89-91 zaleca się skierowanie do specjalisty medycyny macierzyńsko-płodowej w celu oceny, doradztwa i potencjalnych dalszych badań.

jeśli zakażenie CMV płodu zostanie potwierdzone, nie ma standardowego leczenia in utero. Nie randomizowane badanie hiperimmunologicznej globuliny CMV sugerowało potencjalne korzyści z biernej immunoterapii w leczeniu ostrego zakażenia CMV płodu, ze zmniejszoną częstością występowania objawowego noworodka w momencie urodzenia92 i regresją zaburzeń mózgowych płodu.Jednak dobrze zaplanowane, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie o stosunkowo dużej wielkości próby nie wykazało następnie korzyści ze stosowania HIPERIMMUNOLOGICZNEJ globuliny CMV u kobiet w ciąży.Większe kontrolowane placebo badanie hiperimmunologicznej globuliny CMV jest obecnie prowadzone w jednostkach płodowych matki Nichd w Stanach Zjednoczonych .

rutynowe badania przesiewowe w kierunku zakażenia CMV w ciąży nie są zalecane w przypadku braku skutecznej terapii w okresie życia płodowego. Leczenie bezobjawowego zakażenia CMV matki w czasie ciąży wyłącznie w celu zapobiegania zakażeniu niemowląt nie jest wskazane (AIII).

1. Jabs DA, Van Natta ML, Kempen JH, et al. Charakterystyka pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii w erze wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej. Am J Ophthalmol. Jan 2002; 133 (1): 48-61. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin M. Cytomegalovirus colitis in AIDS: prezentacja u 44 pacjentów i przegląd literatury. J Acquir Immune Defic Syndr. 1991; 4 Suppl 1: S29-35. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Zapalenie mózgu wywołane wirusem cytomegalii. Ann Intern Med. Paź 1 1996;125(7):577-587. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT, et al. Badanie podłużne powikłań ocznych AIDS: 1. Diagnozy oczne w trakcie rekrutacji. Okulistyka. Apr 2007;114 (4): 780-786. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Schwarcz L, Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L, Schwarcz S.: wyniki 16-letniego nadzoru populacyjnego nad AIDS. AIDS. Luty 20 2013;27(4):597-605. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Przebieg zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii w dobie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej: 2. Drugie zajęcie oka i odwarstwienie siatkówki. Okulistyka. Grudzień 2004; 111(12): 2232-2239. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Holandia GN. AIDS i okulistyka: pierwsze ćwierćwiecze. Am J Ophthalmol. Mar 2008;145(3):397-408. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR, Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL, Powderly WG, Storch GA. Poziom DNA wirusa cytomegalii (CMV) w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z AIDS i zakażeniem CMV ośrodkowego układu nerwowego. J Infect Dis. Aug 1995;172 (2): 527-531. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B, et al. Rozwój choroby cytomegalii (CMV) można przewidzieć u pacjentów zakażonych wirusem HIV za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy CMV i testu antygenemicznego. AIDS. Marzec 1997; 11(3):F21-28. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. Zurlo JJ, O ’ Neill D, Polis MA, et al. Brak przydatności klinicznej posiewu krwi i moczu wirusa cytomegalii u pacjentów zakażonych HIV. Ann Intern Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Diagnozowanie i leczenie zapalenia płuc wywołanego wirusem cytomegalii u pacjentów z AIDS. Clin Infect Dis. Jul 1996; 23 (1): 76-81. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. Wolf DG, Spector SA. Rozpoznanie choroby ośrodkowego układu nerwowego wirusa cytomegalii u pacjentów z AIDS poprzez amplifikację DNA z płynu mózgowo-rdzeniowego. J Infect Dis. Dec 1992;166 (6): 1412-1415. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Znaczenie wiremii wywołanej wirusem cytomegalii dla ryzyka progresji choroby i zgonu u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe. Lancet. Jun 26 2004;363(9427):2116-2121. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu H, Jabs DA, Forman MS, et al. Porównanie sekwencji genu UL97 wirusa cytomegalii (CMV) we krwi i ciele szklistym pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i zapaleniem siatkówki CMV. J Infect Dis. Kwiecień 1 2002;185(7):861-867. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, Cytomegalovirus R, Viral Resistance Research G. Obciążenie DNA krwi wirusem cytomegalii (CMV), progresja CMV siatkówki i występowanie opornej CMV u pacjentów z CMV siatkówki. J Infect Dis. Sie 15 2005;192(4):640-649. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine L, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod A. wirus cytomegalii i zapalenie przełyku Candida u pacjentów z AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr. 1992;5(6):605-609. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al. Doustny gancyklowir do zapobiegania chorobie cytomegalii u osób z AIDS. Roche Cooperative Oral Ganciclovir Study Group. N Engl J Med. Jun 6 1996;334(23):1491-1497. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J, et al. Niski odsetek chorób końcowych narządów CMV u pacjentów zakażonych HIV pomimo niskiej liczby komórek CD4+ i wiremii CMV: wyniki protokołu ACTG a5030. Badania klin HIV. Maj-Czerwiec 2009;10(3):143-152. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestine AG, Li H, Robinson CA. Gancyklowir doustny dla pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii leczonych implantem gancyklowiru. Grupa Badawcza Roche Gancyklowir. N Engl J Med. Kwiecień 8 1999;340(14):1063-1070. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. Clin Infect Dis. Listopad 15 2003;37(10):1365-1373. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. badania powikłań ocznych ARGTACTG. Implant gancyklowiru w połączeniu z doustnym gancyklowirem w porównaniu z cydofowirem podawanym pozajelitowo w leczeniu zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności: badanie dotyczące zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii wywołanego przez Gancyklowir cydofowiru. Am J Ophthalmol. Apr 2001;131 (4): 457-467. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Leczenie zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii za pomocą implantu gancyklowiru o przedłużonym uwalnianiu. Grupa Badawcza Zajmująca Się Implantacją Gancyklowiru. N Engl J Med. Lip 10 1997;337(2):83-90. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. Kontrolowane badanie walgancyklowiru jako leczenia indukcyjnego zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii. N Engl J Med. Kwiecień 11 2002;346(15):1119-1126. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia JA. Ryzyko utraty wzroku u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii i zespołem nabytego niedoboru odporności. Arch Ophthalmol. Apr 2003;121 (4): 466-476. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Badanie Dotyczące Zapalenia Siatkówki Wywołanego Przez Foskarnet-Gancyklowir Cytomegalii. 4. Efekty wizualne. Badania powikłań ocznych AIDS Research Group we współpracy z AIDS Clinical Trials Group. Okulistyka. Jul 1994;101(7): 1250-1261. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. Bowen EF, Wilson P, Cope a, et al. Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii u pacjentów z AIDS: wpływ obciążenia cytomegalowiru na odpowiedź na gancyklowir, czas do nawrotu i przeżycie. AIDS. Listopad 1996;10(13):1515-1520. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, Dunn JP, Yeh s, Studies of the Ocular Complications of ARG. Porównanie schematów leczenia zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii u pacjentów z AIDS w erze wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej. Okulistyka. Jun 2013;120(6):1262-1270. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher m, Stempien MJ. Obciążenie DNA cytomegalii w osoczu (CMV) przewiduje chorobę CMV i przeżycie u pacjentów z AIDS. J Clin Invest. Jan 15 1998;101(2):497-502. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta m, et al. Przebieg zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii w dobie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej: wyniki pięcioletnie. Okulistyka. Listopad 2010; 117(11):2152-2161 e2151-2152. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Zmniejszenie częstości występowania i ciężkości związanego z wirusami cytomegalii odzysku immunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów zakażonych HIV, poddawanych opóźnionemu, wysoce aktywnemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. AIDS. Kwiecień 29 2005;19(7):735-738. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori a, Vittecoq D, et al. Lenograstim w leczeniu neutropenii u pacjentów otrzymujących gancyklowir z powodu zakażenia wirusem cytomegalii: randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem pacjentów z AIDS. Eur J Haematol. Listopad 2000;65 (5): 337-343. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastym zapobiega ciężkiej neutropenii i zmniejsza zachorowalność zakaźną u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV: wyniki randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania. Grupa analityczna G-CSF 930101. AIDS. Jan 1 1998;12(1):65-74. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Odzyskanie odporności zapalenie błony naczyniowej oka u pacjentów z AIDS i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii po wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej. Am J Ophthalmol. May 2000; 129(5): 634-639. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Częstość występowania odzyskanego układu odpornościowego zapalenia witryn u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii po zakończeniu skutecznej, wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej. J Infect Dis. Mar 1999;179 (3): 697-700. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, Reed G, Csaky KG, Polis MA, Whitcup SM. Odzyskujące odporność zapalenie błony naczyniowej oka u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii stosujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe. Am J Ophthalmol. Jul 2000;130 (1): 49-56. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. Karavellas MP, Song m, Macdonald JC, Freeman WR. Długotrwałe powikłania odcinka tylnego i przedniego odzysku immunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka związane z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. Am J Ophthalmol. Jul 2000;130 (1): 57-64. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman WR, et al. Ryzyko odzysku immunologicznego zapalenia błony naczyniowej u pacjentów z AIDS i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. Okulistyka. Apr 2006;113 (4): 684-694. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Długoterminowe wyniki zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii w dobie nowoczesnej terapii przeciwretrowirusowej: wyniki kohorty w Stanach Zjednoczonych. Okulistyka. Jul 2015; 122(7):1452-1463. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs DA, Wingard JR, de Bustros S, de Miranda P, Saral R, Santos GW. BW B759U dla zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii: przenikanie leku wewnątrzgałkowego. Arch Ophthalmol. Październik 1986; 104 (10): 1436-1437. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Do ciała szklistego acetonid triamcynolonu do leczenia odzyskiwania odporności zapalenie błony naczyniowej oka obrzęk plamki. Okulistyka. Luty 2007; 114 (2): 334-339. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Ruiz-Cruz M, Alvarado-de la Barrera C, Ablanedo-Terrazas Y, Reyes-Teran G. Proponowana definicja przypadku klinicznego dla wirusa cytomegalii-retinitis odzysku immunologicznego. Clin Infect Dis. Lip 15 2014;59(2):298-303. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Holland GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM, et al. Charakterystyka nieleczonego związanego z AIDS zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii. II. odkrycia w dobie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (1997-2000). Am J Ophthalmol. Jan 2008;145(1):12-22. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Quiceno JI, Flores-Aguilar m, et al. Stężenie gancyklowiru do ciała szklistego po podaniu dożylnym u pacjentów z AIDS z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii: implikacje dla terapii. J Infect Dis. Dec 1993;168(6): 1506-1509. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Gonzalez C, Capparelli EV, et al. Stężenia gancyklowiru i foskarnetu w osoczu krwi do ciała szklistego i po leczeniu dożylnym u pacjentów z AIDS i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. J Infect Dis. Październik 1995;172 (4): 951-956. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. leczenie skojarzone foskarnetem i gancyklowirem vs monoterapia w leczeniu nawrotowego zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii u pacjentów z AIDS. Badanie Powtórnego Leczenia Wirusem Cytomegalii. Badania powikłań ocznych AIDS Research Group we współpracy z AIDS Clinical Trials Group. Arch Ophthalmol. Jan 1996;114(1):23-33. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M. Cytomegalovirus retinitis and viral resistance: gancyklowir resistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J Infect Dis. Mar 1998; 177 (3): 770-773. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Częstość występowania oporności na foskarnet i oporności na cydofowir u pacjentów leczonych z powodu zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii. Grupa Badawcza zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii i oporność wirusowa. Środki Antymikrob Chemother. Sep 1998;42(9): 2240-2244. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Mutacje powodujące oporność na gancyklowir w kohorcie pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. J Infect Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Przewidywanie obciążenia wirusem cytomegalii i wzorców oporności po chemioterapii przeciwwirusowej. Proc Natl Acad sci USA. Lip 5 2000;97(14):8039-8044. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman m, Hubbard L. Cytomegalovirus retinitis and viral resistance: 3. Wyniki Kultury. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. Am J Ophthalmol. Październik 1998;126 (4): 543-549. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. Mutacje powodujące oporność na foskarnet w kohorcie pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. J Infect Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, cytomegalowirus R, badanie oporności wirusowej G. Zmiana w czasie częstości występowania oporności na gancyklowir u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. Clin Infect Dis. Kwiecień 1 2007;44(7):1001-1008. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou S, Erice a, Jordan MC, et al. Analiza sekwencji kodującej fosfotransferazę UL97 w klinicznych izolatach wirusa cytomegalii i identyfikacja mutacji powodujących oporność na gancyklowir. J Infect Dis. Mar 1995; 171 (3): 576-583. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou S, Guentzel S, Michels KR, Miner RC, Drew WL. Częstość występowania mutacji fosfotransferazy UL97 związanych z opornością na gancyklowir w klinicznych izolatach wirusa cytomegalii. J Infect Dis. Jul 1995;172(1):239-242. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. Wysoka oporność wirusa cytomegalii na gancyklowir wiąże się ze zmianami zarówno w genach polimerazy UL97, jak i DNA. J Infect Dis. Jul 1997;176 (1): 69-77. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou S, Lurain NS, Thompson KD, Miner RC, Drew WL. Mutacje wirusowej polimerazy DNA związane z opornością na leki u ludzkiego wirusa cytomegalii. J Infect Dis. Lip 1 2003;188(1):32-39. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou S, Van Wechel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fenotypowanie mutacji oporności na lek cytomegalowirusy przy użyciu rekombinowanych wirusów zawierających Gen reporterowy. Środki Antymikrob Chemother. Jul 2005; 49 (7): 2710-2715. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. Wolf DG, Smith IL, Lee DJ, Freeman WR, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutacje w ludzkim Genie UL97 wirusa cytomegalii nadają kliniczną oporność na gancyklowir i mogą być wykrywane bezpośrednio w osoczu pacjenta. J Clin Invest. Jan 1995;95(1):257-263. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. badanie Vitravene G. randomizowane badania porównawcze dawki doszklistkowego fomiwirsenu w leczeniu reaktywowanego lub utrzymującego się zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii, pomimo innych terapii u pacjentów z AIDS. Am J Ophthalmol. Apr 2002;133 (4): 475-483. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, cytomegalowirus R, badanie oporności wirusowej G. Wykrywanie oporności na gancyklowir u pacjentów z AIDS i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii: korelacja metod genotypowych z fenotypem wirusowym i wynikiem klinicznym. J Infect Dis. Jun 15 2006;193(12):1728-1737. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Oporność wirusa cytomegalii na gancyklowir i wyniki kliniczne pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. Am J Ophthalmol. Jan 2003;135(1):26-34. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Cytomegalovirus R, Viral Resistance Research G. Śmiertelność związana z opornym wirusem cytomegalii u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii i AIDS. Okulistyka. Jan 2010; 117(1):128-132 e122. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) SoocoAF-gcrtr, projektowanie i metody. AIDS Clinical Trials Group (ACTG),. Badania powikłań ocznych AIDS foskarnet-Gancyklowir cytomegalowirus Retinitis Trial: 1. Uzasadnienie, projekt i metody. AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Kontrola Badań Clin. Luty 1992;13(1):22-39. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, et al. Działania niepożądane i wyniki sekcji zwłok po leczeniu doszklistkowym cydofowirem (HPMPC) u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Okulistyka. Listopad 1997;104(11):1827-1836; dyskusja 1836-1827. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML, et al. Ocena wytycznych United States public health service dotyczących przerwania leczenia przeciwcytomegalowirusem po odzyskaniu odporności u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirus cytomegalii. Am J Ophthalmol. Październik 2011;152(4):628-637 e621. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Długotrwała remisja zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii bez leczenia podtrzymującego u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności. J Infect Dis. Apr 1998;177(4):1080-1083. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Przerwanie leczenia podtrzymującego u pacjentów z spoczynkowym zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii i zwiększoną liczbą limfocytów CD4+. Okulistyka. Jul 1998;105 (7): 1259-1264. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Brak reaktywacji zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii (CMV) po przerwaniu leczenia podtrzymującego CMV u pacjentów z AIDS z utrzymującym się zwiększeniem liczby limfocytów T CD4 w odpowiedzi na wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową. J Infect Dis. May 1998;177(5):1182-1187. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS, et al. Przerwanie leczenia przeciwcytomegalowirusem u pacjentów z zakażeniem HIV i zapaleniem siatkówki wywołanym wirusem cytomegalii. JAMA. Listopad 3 1999;282(17):1633-1637. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestine AG. Przerwanie leczenia przeciwcytomegalowirusem u pacjentów z odtworzeniem odporności po złożonym leczeniu przeciwretrowirusowym. Am J Ophthalmol. Dec 1998;126 (6): 817-822. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, Saves M, Tubiana R, et al. Przerwanie leczenia podtrzymującego z powodu zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe. AIDS. Jan 5 2001;15(1):23-31. Dostępne pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Walmsley SL, Raboud J, Angel JB, et al. Długotrwała obserwacja kohorty pacjentów zakażonych HIV, którzy przerwali leczenie podtrzymujące z powodu zapalenia siatkówki wywołanego wirusem cytomegalii. Badania klin HIV. Styczeń-Luty 2006; 7(1):1-9. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC, et al. CMV zapalenie siatkówki powraca po przerwaniu leczenia w przypadku niepowodzenia wirusologicznego i immunologicznego silnego leczenia przeciwretrowirusowego. AIDS. Jan 28 2000;14(2):173-180. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Faqi AS, Klug a, Merker HJ, Chahoud I. Gancyklowir indukuje zagrożenia reprodukcyjne u samców szczurów po krótkotrwałym narażeniu. Hum Exp Toxicol. Sep 1997; 16 (9): 505-511. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BW, Howard TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb WL, Jr., Brennan DC. Przeszczep nerki tydzień po zapłodnieniu. Przeszczep. Grudzień 15 1995;60(11):1353-1354. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. Brak działania teratogennego doustnego gancyklowiru stosowanego we wczesnym okresie ciąży u biorcy przeszczepu wątroby. Przeszczep. Mar 15 1999;67(5):758-759. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. ostatnie postępy w zapobieganiu i leczeniu wrodzonych zakażeń wirusem cytomegalii. Semin Perinatol. Lut 2007;31(1):10-18. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvarez-McLeod a, Havlik J, Drew KE. Foskarnet leczenie zakażenia narządów płciowych z powodu opornego na acyklowir wirusa opryszczki pospolitej typu 2 u ciężarnej pacjentki z AIDS: opis przypadku. Clin Infect Dis. Październik 1999;29 (4): 937-938. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB, et al. Reinfekcja ludzkiego wirusa cytomegalii jest związana z przenoszeniem wewnątrzmacicznym w wysoce odpornej na wirus cytomegalii populacji matek. Am J Obstet Gynecol. Mar 2010; 202 (3):297 e291-298. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno S, Pass RF, Cloud G, et al. Pierwotne zakażenie wirusem cytomegalii w ciąży. Częstość występowania, przenoszenie na płód i wynik kliniczny. JAMA. Paź 10 1986;256(14):1904-1908. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs a, Schluchter M, Easley K, et al. Zakażenie wirusem cytomegalii i postęp choroby HIV – 1 u niemowląt urodzonych przez kobiety zakażone HIV-1. Dziecięce powikłania płucne i sercowo-naczyniowe zakażenia HIV przenoszonego pionowo. N Engl J Med. Lip 8 1999;341(2):77-84. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Badania serologiczne i immunologiczne u pacjentów z AIDS w Ameryce Północnej i Afryce. Potencjalna rola czynników zakaźnych jako kofaktorów w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności. JAMA. Maj 15 1987;257(19):2617-2621. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi MC, Duarte G. wrodzone i okołoporodowe zakażenie wirusem cytomegalii u niemowląt urodzonych przez matki zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności. J Pediatr. Luty 1998;132(2):285-290. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. Charakterystyka epidemiologiczna zakażenia wirusem cytomegalii u matek i ich niemowląt. Am J Obstet Gynecol. Maj 1988;158(5):1189-1195. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanchez PJ, Sheffield JS, et al. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności matki i wrodzona transmisja wirusa cytomegalii. Pediatra Dis J. Oct 2010; 29 (10): 915-918. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J, et al. Zmniejszone ryzyko wrodzonego zakażenia wirusem cytomegalii u dzieci urodzonych przez matki zakażone HIV-1 w erze wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej. Clin Infect Dis. Jun 1 2009;48(11):1516-1525. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Frederick T, Homans J, Spencer L, et al. Wpływ prenatalnej wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej na przenoszenie wrodzonego i okołoporodowego / wczesnego poporodowego wirusa cytomegalii u niemowląt zakażonych HIV i narażonych na HIV. Clin Infect Dis. Sep 2012; 55 (6): 877-884. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. Fowler KB, Boppana SB. Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) i niedobór słuchu. J Clin Virol. Feb 2006;35(2):226-231. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A, et al. Czynniki położnicze i przekazywanie przez matkę do dziecka ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1: Francuskie kohorty okołoporodowe. Serogest Francuska pediatryczna Grupa Badawcza ds. zakażenia HIV. Am J Obstet Gynecol. Sep 1996;175 (3 Pkt 1): 661-667. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. amniopunkcja u ciężarnych pacjentów zakażonych wirusem HIV. Brak transmisji wirusa z matki na dziecko w serii wybranych pacjentów. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Październik 2008;140(2):212-217. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maiques V, Garcia-Tejedor a, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. Wykrywanie HIV w próbkach płynu owodniowego. Amniopunkcja może być wykonywana u kobiet w ciąży HIV? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Jun 10 2003;108(2):137-141. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM, Congenital Cytomegalovirus Collaborating G. Bierna immunizacja w czasie ciąży na wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii. N Engl J Med. Wrz 29 2005;353(13):1350-1362. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli h, et al. Regresja zaburzeń mózgowych płodu w wyniku pierwotnego zakażenia wirusem cytomegalii po terapii hiperimmunoglobulinami. Prenat Diagn. Jun 2008;28(6):512-517. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. Randomizowane badanie hiperimmunologicznej globuliny w celu zapobiegania wrodzonemu wirusowi cytomegalii. N Engl J Med. Kwiecień 3 2014;370(14):1316-1326. Dostępny pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.