La ingeniería de cocristal es relevante para la producción de materiales energéticos, productos farmacéuticos y otros compuestos. De estas, la aplicación más ampliamente estudiada y utilizada es en el desarrollo de medicamentos y, más específicamente, en la formación, el diseño y la implementación de ingredientes farmacéuticos activos (API). Cambiar la estructura y composición de la API puede influir en gran medida en la biodisponibilidad de un medicamento. La ingeniería de los cocristales aprovecha las propiedades específicas de cada componente para crear las condiciones más favorables para la solubilidad que, en última instancia, podrían mejorar la biodisponibilidad del fármaco. La idea principal es desarrollar propiedades fisicoquímicas superiores de la API mientras se mantienen constantes las propiedades de la molécula del fármaco. Las estructuras de los cocristales también se han convertido en un elemento básico para el descubrimiento de fármacos. Los métodos virtuales de cribado basados en estructuras, como el acoplamiento, hacen uso de estructuras cocristales de proteínas o receptores conocidos para dilucidar nuevas conformaciones de unión de ligandos y receptores.
Productos FarmacéuticosedItar
La ingeniería de cocristales se ha vuelto de tal importancia en el campo de los productos farmacéuticos que a una subdivisión particular de cocristales multicomponentes se le ha dado el término cocristales farmacéuticos para referirse a un componente anterior de cocristal sólido y a un API molecular o iónico (ingrediente farmacéutico activo). Sin embargo, también existen otras clasificaciones cuando uno o más de los componentes no están en forma sólida en condiciones ambientales. Por ejemplo, si un componente es un líquido en condiciones ambientales, el cocristal podría considerarse un solvato de cocristal como se discutió anteriormente. Los estados físicos de los componentes individuales en condiciones ambientales son la única fuente de división entre estas clasificaciones. El esquema de clasificación de nombres de los cocristales puede parecer de poca importancia para el cocristal en sí, pero en la categorización se encuentra información significativa sobre las propiedades físicas, como la solubilidad y el punto de fusión, y la estabilidad de los API.
El objetivo de los cocristales farmacéuticos es tener propiedades que difieran de las esperadas de los API puros sin crear y / o romper enlaces covalentes.Entre los primeros cocristales farmacéuticos reportados se encuentran las sulfonamidas. Por lo tanto, el área de los cocristales farmacéuticos ha aumentado sobre la base de las interacciones entre los API y los formadores de cocristales. Más comúnmente, los APIs tienen capacidad de enlace de hidrógeno en su exterior, lo que los hace más susceptibles al polimorfismo, especialmente en el caso de solvatos de cocristal que se sabe que tienen diferentes formas polimórficas. Tal caso es en el medicamento sulfatiazol, un antimicrobiano oral y tópico común, que tiene más de cien solvatos diferentes. Por lo tanto, es importante en el campo de los productos farmacéuticos detectar cada forma polimórfica de un cocristal antes de que se considere una mejora realista de la API existente. La formación de cocristales farmacéuticos también puede ser impulsada por múltiples grupos funcionales en la API, lo que introduce la posibilidad de formas de cocristales binarias, ternarias y de orden superior. Sin embargo, el formador de cocristales se utiliza para optimizar las propiedades de la API, pero también se puede usar únicamente en el aislamiento y/o purificación de la API, como enantiómeros de separación entre sí, y se elimina antes de la producción del fármaco.
Es con el razonamiento que las propiedades físicas de los cocristales farmacéuticos podrían cambiar en última instancia con cantidades y concentraciones variables de los componentes individuales. Una de las propiedades más importantes para cambiar con la variación de las concentraciones de los componentes es la solubilidad. Se ha demostrado que si la estabilidad de los componentes es menor que el cocristal formado entre ellos, entonces la solubilidad del cocristal será menor que la combinación pura de los componentes individuales. Si la solubilidad del cocristal es menor, esto significa que existe una fuerza impulsora para que ocurra la cocristalización. Aún más importante para las aplicaciones farmacéuticas es la capacidad de alterar la estabilidad a la hidratación y la biodisponibilidad de la API con la formación de cocristales, lo que tiene enormes implicaciones en el desarrollo de medicamentos. El cocristal puede aumentar o disminuir propiedades como el punto de fusión y la estabilidad a la humedad relativa en comparación con el API puro y, por lo tanto, debe estudiarse caso por caso para su utilización en la mejora de un producto farmacéutico en el mercado.
Se ha desarrollado un procedimiento de cribado para ayudar a determinar la formación de cocristales a partir de dos componentes y la capacidad de mejorar las propiedades de la API pura. En primer lugar, se determinan las solubilidades de los compuestos individuales. En segundo lugar, se evalúa la cocristalización de los dos componentes. Finalmente, se investigan más a fondo el cribado de diagramas de fase y la difracción de rayos X en polvo (PXRD) para optimizar las condiciones de la cocristalización de los componentes. Este procedimiento todavía se realiza para descubrir los cocristales de interés farmacéutico, incluidos los API simples, como la carbamazepina (CBZ), un tratamiento común para la epilepsia, la neuralgia del trigémino y el trastorno bipolar. CBZ tiene solo un grupo funcional primario involucrado en la unión de hidrógeno, lo que simplifica las posibilidades de formación de cocristales que pueden mejorar en gran medida su baja biodisponibilidad de disolución.
Otro ejemplo de un API en estudio sería el de Piracetam, o (2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, que se utiliza para estimular el sistema nervioso central y, por lo tanto, mejorar el aprendizaje y la memoria. Existen cuatro polimorfos de Piracetam que involucran enlaces de hidrógeno del carbonilo y la amida primaria. Son estos mismos grupos funcionales de enlace de hidrógeno los que interactúan y mejoran la cocristalización del Piracetam con el ácido gentísico, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y con el ácido p-hidroxibenzoico, un isómero del precursor de la aspirina, el ácido salicílico. No importa cuál sea el API que se está investigando, es bastante evidente la amplia aplicabilidad y posibilidad de mejora constante en el ámbito del desarrollo de medicamentos, lo que deja en claro que la fuerza motriz de la cocristalización sigue consistiendo en intentar mejorar las propiedades físicas en las que faltan los cocristales existentes.
Regulacióneditar
El 16 de agosto de 2016, la administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó un borrador de Clasificación Normativa de orientación de Copristales Farmacéuticos. En esta guía, la FDA sugiere tratar los copristales como polimorfos, siempre que se presenten pruebas para descartar la existencia de enlaces iónicos.
Materiales energéticoseditar
Dos explosivos HMX y CL-20 cocristalizados en una proporción de 1: 2 para formar un explosivo híbrido. Este explosivo tenía la misma baja sensibilidad del HMX y casi la misma potencia explosiva del CL-20. La mezcla física de explosivos crea una mezcla que tiene la misma sensibilidad que el componente más sensible, que supera la cocristalización.