Cafeína: ¿Una Causa de Resistencia a la Insulina?

La cafeína es posiblemente la droga más consumida en la sociedad occidental. El consumo mundial anual de café supera los 4 millones de toneladas. La cafeína constituye el 1-2% de los granos de café tostados y está presente en muchas preparaciones de venta libre para el tratamiento de resfriados y alergias, dolores de cabeza, diuréticos y estimulantes. En general, se supone que una taza de café contiene 100 mg de cafeína, y los refrescos contienen 1 10-50 mg de cafeína por porción de 12 onzas. El consumo per cápita de cafeína promedia los 200 mg / día, pero en algunos países puede superar los 400 mg / día (1). Ha habido un gran interés, por lo tanto, en definir el mecanismo de acción de la cafeína y determinar las consecuencias para la salud de su consumo. Se ha avanzado en ambos aspectos, pero no sin controversia.

Ahora es evidente que la cafeína actúa como antagonista de los receptores de adenosina (1,2). Solo las concentraciones que alcanzan efectos tóxicos son eficaces para aumentar el calcio intracelular o inhibir las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (1), los mecanismos de acción alternativos. La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) y la estrechamente relacionada teofilina (1,3-dimetilxantina) son antagonistas de los receptores de adenosina relativamente pobres, con valores de EC50 en el rango bajo de µmol/l. Estas concentraciones, sin embargo, se alcanzan fácilmente durante el consumo habitual de cafeína. En estudios experimentales en seres humanos, una dosis oral de cafeína a 250 mg t.i. d. (∼5-7 tazas de café/día), que es bien tolerado, produjo concentraciones plasmáticas de cafeína superiores a 40 µmol/l (2), y concentraciones plasmáticas de paraxantina (1,7 dimetilxantina), el principal metabolito de la cafeína, de 2 20 µmol/l. La paraxantina es tan potente como la cafeína para bloquear los receptores de adenosina (2) y produce efectos cardiovasculares similares en los seres humanos (3). La cafeína es un antagonista no selectivo de los receptores de adenosina, aunque es más potente en los receptores A2A (KD 2.4 µmol / l) y menos potentes en los receptores A3 (80 µmol/l) en comparación con los receptores A1 (12 µmol/l) y A2B (13 µmol/l) (1).

Una vez ingerida, la cafeína se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Los niveles encontrados en el cerebro son comparables con los del plasma (4), y la cafeína atraviesa fácilmente la placenta y también se encuentra en la leche materna (5). Ha habido preocupaciones sobre los efectos cardiovasculares del consumo de cafeína (6,7), su potencial de dependencia (1,8) y su asociación con osteoporosis (9) y resultados adversos del embarazo y problemas de desarrollo (5,10,11), entre otros. Una revisión crítica de la evidencia a favor y en contra de un efecto perjudicial de la cafeína está más allá del alcance de este editorial, pero es justo decir que en la mayoría de los casos, no se encuentra una pistola humeante clara.

El artículo de Keijzers et al. (12) en este número de Diabetes Care se añade otro elemento a la lista de posibles efectos nocivos de la cafeína. Reportan que la cafeína intravenosa, a dosis que producen niveles plasmáticos de ∼30 µmol/l, disminuye la sensibilidad a la insulina en humanos en ∼15%, de 0,46 a 0,39 µmol/kg por min/mU/l. Esta reducción es relativamente pequeña en comparación con el aumento de insulin 40% en insulina que se observa en la obesidad. Aunque es difícil extrapolar estos hallazgos a las liberaciones fisiológicas de insulina, esta reducción en la sensibilidad a la insulina podría ser de importancia potencial, dado el uso generalizado de cafeína.

Antes de recomendar dejar el café, sin embargo, es importante discutir las razones por las que a menudo es difícil asignar un efecto perjudicial al consumo de cafeína. Algunas de estas advertencias también se aplican a este estudio. En primer lugar, los receptores de adenosina están muy extendidos, y su activación produce una miríada de efectos a veces contradictorios. Los receptores de adenosina están presentes en la grasa, el músculo esquelético y las células hepáticas y modulan el metabolismo de muchas maneras, según lo descrito por Keijzers et al. Sin embargo, los autores proponen que la disminución de la sensibilidad a la insulina producida por la cafeína no es un efecto directo sobre estas células, sino que está mediada indirectamente por el aumento de los niveles circulantes de epinefrina, probablemente causado por sus efectos estimulantes centrales (de interés, el cortisol no aumentó). Esta es una hipótesis que podría probarse repitiendo estos estudios en presencia de bloqueo β. Cabe señalar que las concentraciones plasmáticas de epinefrina producidas por la cafeína (∼0,75 nmol/l o 140 pg/ml) son relativamente bajas. Sería importante determinar si una infusión de epinefrina, ajustada para alcanzar concentraciones plasmáticas comparables, produciría una reducción similar en la sensibilidad a la insulina. Los autores excluyen un cambio en la entrega de glucosa como contribución a la disminución de la sensibilidad a la insulina porque se incrementó el «flujo sanguíneo». Sin embargo, solo se midió el flujo sanguíneo del antebrazo. Dado que la presión arterial aumentó, es probable que se produjera vasoconstricción en otros lechos vasculares. En este sentido, es importante señalar que la cafeína oral produce una reducción del 19% en el flujo plasmático hepático (13). Del mismo modo, los mayores niveles de ácidos grasos libres producidos por la cafeína pueden haber contribuido a la reducción de la sensibilidad a la insulina.

En segundo lugar, la adenosina se considera una hormona de represalia. La importancia de la adenosina como autacoide regulador es mayor cuando se incrementan sus concentraciones intersticiales, p.ej., durante la isquemia o el estrés, y son de menor importancia durante las condiciones de reposo. Por lo tanto, es posible que los efectos reportados por Keijzers et al. puede ser cuantitativamente (o incluso cualitativamente) diferente durante el ejercicio o la hipoglucemia, cuando los efectos tónicos de la adenosina pueden ser amplificados. Además, será de interés determinar si este fenómeno se observa en individuos obesos o en pacientes con diabetes tipo 2.

En tercer lugar, hay tolerancia a los efectos cardiovasculares del consumo crónico de cafeína (14), probablemente explicados por la regulación al alza de los receptores de adenosina (2,15). Sería importante determinar en qué grado se produce tolerancia a los efectos metabólicos de la cafeína y si esta tolerancia amortiguará la disminución de la resistencia a la insulina producida por la administración aguda de cafeína.

Este grupo de investigadores ha hecho contribuciones importantes a nuestra comprensión de la farmacología clínica de la cafeína, y este estudio agrega una nueva faceta a las acciones potenciales de este compuesto. Sin embargo, no está exenta de limitaciones. En particular, la sensibilidad a la insulina no se redujo en el grupo de cafeína, sino que aumentó en el grupo de placebo (Fig. 2 de Keijzers et al.), de modo que las diferencias entre los grupos fueron evidentes sólo en los últimos 20 min de 2 h hiperinsulinemia euglucémico -. No está claro cómo esto se traduce en liberación fisiológica de insulina. Además, las concentraciones plasmáticas de insulina inducidas en este estudio son relativamente altas. No es seguro que la reducción de la sensibilidad a la insulina producida por la cafeína sea de magnitud similar a niveles bajos de insulina, posiblemente más fisiológicos, o en pacientes con resistencia a la insulina, que ya comienzan con una sensibilidad a la insulina más baja.

Al igual que con la mayoría de las investigaciones innovadoras, este estudio plantea más preguntas que respuestas. Hemos tratado de enumerar algunas de estas cuestiones con la esperanza de alentar la investigación en este campo.