Richtlinien zur Prävention und Behandlung opportunistischer Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HIV

HINWEIS: Aktualisierung im Gange

Epidemiologie

Das Cytomegalovirus (CMV) ist ein doppelsträngiges DNA-Virus aus der Familie der Herpesviren, das bei HIV-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Immunsuppression disseminierte oder lokalisierte Endorganerkrankungen verursachen kann. Die meisten klinischen Erkrankungen treten bei Personen auf, die zuvor mit CMV (seropositiv) infiziert waren, und stellen daher entweder eine Reaktivierung einer latenten Infektion oder eine Reinfektion mit einem neuartigen Stamm dar.

Eine durch CMV verursachte Endorganerkrankung tritt bei Patienten mit fortgeschrittener Immunsuppression auf, typischerweise bei Patienten mit CD4-T-Lymphozytenzellen (CD4) < 50 Zellen / mm3, die entweder keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten oder nicht darauf angesprochen haben.1-3 Weitere Risikofaktoren sind frühere opportunistische Infektionen (OIs), ein hohes Maß an CMV-Virämie (am häufigsten durch Polymerasekettenreaktion gemessen ) und hohe HIV-RNA-Plasmaspiegel (> 100.000 Kopien / ml).

Vor Beginn der ART hatten schätzungsweise 30% der AIDS-Patienten irgendwann zwischen der Diagnose von AIDS und dem Tod eine CMV-Retinitis.1-3 Die Inzidenz neuer Fälle von CMV-Endorganerkrankungen ist mit dem Aufkommen von ART um ≥95% zurückgegangen.4,5 Bei Patienten mit etablierter CMV-Retinitis tritt das Wiederauftreten aktiver Läsionen mit einer wesentlich geringeren Rate auf als in der Prä-ART-Ära. Selbst bei Patienten mit einer Immunregeneration, die ausreicht, um die Anti-CMV-Therapie abzubrechen, dh CD4 + -Zählungen > 100 Zellen / mm3, tritt ein Rückfall der Retinitis mit einer Rate von 0,03 / Personenjahr auf und kann gelegentlich auftreten bei CD4-Zählungen von bis zu 1.250 Zellen / mm3.&nbnbsp; Unabhängig davon, ob die Anti-CMV-Therapie fortgesetzt wird oder nicht, ist daher eine regelmäßige ophthalmologische Nachsorge erforderlich.

Klinische Manifestationen

Retinitis ist die häufigste klinische Manifestation einer CMV-Endorganerkrankung bei HIV-infizierten Patienten. Sie tritt bei zwei Dritteln der Patienten bei der Präsentation als einseitige Erkrankung auf, Bei den meisten Patienten ist die Erkrankung jedoch ohne Therapie oder Immunregeneration bilateral.6 Bei Patienten mit einseitiger CMV-Retinitis und CD4-Zahl < 50 Zellen / mm3 nähern sich die Raten der kontralateralen Erkrankung denen der Prä-ART-Ära.6

Periphere Retinitis kann asymptomatisch sein oder mit Floatern, Skotomen oder peripheren Gesichtsfelddefekten auftreten. Zentrale Netzhautläsionen oder Läsionen, die auf die Makula oder den Sehnerv treffen, sind mit einer verminderten Sehschärfe oder zentralen Felddefekten verbunden. Die CMV-Retinitis ist eine nekrotisierende Retinitis voller Dicke, und das charakteristische ophthalmologische Erscheinungsbild ist das von flauschigen, gelb-weißen Netzhautläsionen mit oder ohne intraretinale Blutung mit geringer Entzündung des Glaskörpers, es sei denn, die Immunregeneration mit ART greift ein.1 Blutgefäße in der Nähe der Läsionen scheinen ummantelt zu sein. Gelegentlich können CMV-Retinitis-Läsionen, insbesondere periphere Läsionen, körniger auftreten.

In Abwesenheit von ART oder spezifischer Anti-CMV-Therapie schreitet die Retinitis unweigerlich fort, normalerweise innerhalb von 10 bis 21 Tagen nach der Präsentation. Das Fortschreiten der Retinitis tritt in Anfällen auf und verursacht ein charakteristisches Brushfire-Muster mit einer körnigen, weißen Vorderkante, die vor einer atrophischen gliotischen Narbe fortschreitet.7

Colitis tritt bei 5% bis 10% der Patienten mit AIDS und CMV-Endorganerkrankungen auf.2 Die häufigsten klinischen Manifestationen sind Gewichtsverlust, Anorexie, Bauchschmerzen, schwächender Durchfall und Unwohlsein. Im Dickdarm und insbesondere im Blinddarm kann CMV eine Perforation hervorrufen und als akutes Abdomen auftreten. Wenn eine CMV-Kolitis vorliegt, kann die Computertomographie eine Dickdarmverdickung zeigen. Blutungen und Perforationen können lebensbedrohliche Komplikationen sein.

Ösophagitis tritt bei einem kleinen Prozentsatz von AIDS-Patienten auf, bei denen eine CMV-Endorganerkrankung auftritt, und verursacht Odynophagie, Übelkeit und gelegentlich midepigastrische oder retrosternale Beschwerden. Colitis und Ösophagitis können Fieber verursachen.

CMV-Pneumonitis ist äußerst selten. CMV wird häufig in der bronchoalveolären Lavage nachgewiesen, ist aber die meiste Zeit ein Zuschauer und sollte eine Suche nach einem wahrscheinlicheren Erreger auslösen.

Die neurologische CMV-Erkrankung umfasst Demenz, Ventrikuloenzephalitis und Polyradikuloomyelopathien.8 Patienten mit Demenz, die durch CMV-Enzephalitis verursacht werden, haben typischerweise Lethargie, Verwirrung und Fieber. Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zeigt typischerweise lymphozytäre Pleozytose (obwohl eine Mischung aus Neutrophilen und Lymphozyten offensichtlich sein könnte), niedrige bis normale Glukosespiegel und normale bis erhöhte Proteinspiegel. Patienten mit Ventrikuloenzephalitis haben einen akuteren Verlauf mit fokalen neurologischen Symptomen, häufig einschließlich Hirnnervenlähmungen oder Nystagmus, und einem schnellen Fortschreiten zum Tod. Die periventrikuläre Verstärkung der Computertomographie oder Magnetresonanzbilder deutet eher auf eine CMV-Ventrikuloenzephalitis als auf eine HIV-bedingte neurologische Erkrankung hin. Die CMV-Polyradikuloomyelopathie verursacht ein Guillian-Barre-ähnliches Syndrom, das durch Harnverhalt und fortschreitende bilaterale Beinschwäche gekennzeichnet ist. Die klinischen Symptome schreiten in der Regel über mehrere Wochen fort und umfassen den Verlust der Darm- und Blasenkontrolle sowie eine schlaffe Querschnittslähmung. Eine spastische Myelopathie wurde berichtet und Sakralparästhesien können auftreten. Der Liquor bei CMV-Polyradikulopathie zeigt normalerweise eine neutrophile Pleozytose (normalerweise 100-200 Neutrophile / µl und einige Erythrozyten), begleitet von Hypoglykorrhachie und erhöhten Proteinspiegeln.

Diagnose

CMV-Virämie kann durch PCR, Antigen-Assays oder Kultur nachgewiesen werden und ist normalerweise, aber nicht immer, bei Endorganerkrankungen vorhanden. Virämie, wie sie durch einen dieser Assays nachgewiesen wird, kann bei krankheitsfreien Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl vorliegen – dh in Abwesenheit einer Endorganerkrankung.8-13 Bluttests zum Nachweis von CMV durch Antigennachweis, Kultur oder PCR werden für die Diagnose von CMV-Endorganerkrankungen aufgrund ihres schlechten positiven prädiktiven Wertes nicht empfohlen. Ein negativer Serum- oder Plasma-PCR-Assay schließt auch eine CMV-Endorganerkrankung nicht aus.

Bemerkenswert ist, dass bei Patienten mit CMV-Retinitis in etwa 80% der Fälle CMV-DNA im Glaskörper nachgewiesen wurde, jedoch nur in 70% im Blut, wobei die verbleibenden Fälle nach klinischen Kriterien und Ansprechen auf die Therapie diagnostiziert wurden.14,15 CMV-PCR kann besonders nützlich bei der Beurteilung von LIQUOR- oder Glaskörper- oder Kammerwasserproben sein; Ein positives Ergebnis deutet stark darauf hin, dass CMV die Ursache für eine Endorganerkrankung ist. PCR-Assays sind jedoch nicht standardisiert; Daher sind Sensitivität, Spezifität und Vergleichbarkeit zwischen den Assays nicht klar abgegrenzt.

Das Vorhandensein von Serumantikörpern gegen CMV ist diagnostisch nicht sinnvoll, obwohl ein negativer Immunglobulin-G-Antikörperspiegel anzeigt, dass CMV wahrscheinlich nicht die Ursache des Krankheitsprozesses ist.

Die CMV-Retinitis wird in der Regel aufgrund der Erkennung charakteristischer Netzhautveränderungen diagnostiziert, die durch eine erweiterte Pupille während einer ophthalmoskopischen Untersuchung durch einen erfahrenen Augenarzt beobachtet werden. Die Diagnose in dieser Umgebung hat einen positiven Vorhersagewert von 95%. In seltenen Fällen kann die Diagnose schwierig sein, und die PCR von wässrigen oder Glaskörperproben auf CMV und andere Krankheitserreger — insbesondere Herpes—simplex-Virus, Varicella-Zoster-Virus und Toxoplasmose – kann zur Feststellung der Diagnose nützlich sein.

Die CMV-Kolitis wird in der Regel anhand des Nachweises von Schleimhautulzerationen bei endoskopischer Untersuchung in Kombination mit dem histopathologischen Nachweis charakteristischer intranukleärer und intrazytoplasmatischer Einschlüsse diagnostiziert.2,16 CMV-Ösophagitis wird durch das Vorhandensein von Geschwüren des distalen Ösophagus und Biopsiebeweise von intranukleären Einschlusskörpern in den Endothelzellen mit einer Entzündungsreaktion am Rand des Geschwürs diagnostiziert.2 Proben können viele Einschlusskörper oder seltene, isolierte Einschlusskörper enthalten. Die Bedeutung solcher Einschlusskörper wird durch klinische Beurteilung sowie das Vorhandensein oder Fehlen anderer plausibler Ätiologien bestimmt.

Die Kultivierung von CMV aus einer Biopsie oder aus Zellen, die aus dem Dickdarm oder der Speiseröhre entnommen wurden, reicht nicht aus, um die Diagnose einer CMV-Kolitis oder -Ösophagitis ohne histopathologische Veränderungen zu stellen, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl positive Kulturen aufweisen kann, wenn keine klinische Erkrankung vorliegt.13

Die Diagnose einer CMV-Pneumonitis ist schwierig und erfordert konsistente klinische und radiologische Befunde (z., diffuse pulmonale interstitielle Infiltrate, Fieber und Husten oder Dyspnoe), Identifizierung mehrerer CMV-Einschlusskörper in Lungengewebe oder Zytologie und das Fehlen anderer Krankheitserreger, die häufiger mit Pneumonitis assoziiert sind.11

Die neurologische CMV-Erkrankung wird auf der Grundlage eines kompatiblen klinischen Syndroms und des Vorhandenseins von CMV im LIQUOR oder im Hirngewebe diagnostiziert, am häufigsten mit PCR.3,9,12

Verhinderung der Exposition

HIV-infizierte Patienten, die zu Gruppen mit relativ niedrigen Seroprävalenzraten für CMV gehören und daher nicht als seropositiv angesehen werden können, können auf Antikörper gegen CMV (BIII) getestet werden. Dazu gehören Personen, die keinen Kontakt zu Männern hatten, die Sex mit Männern hatten oder Injektionsmedikamente verwendeten, und Patienten ohne ausgedehnte Exposition gegenüber Kindern in Kindertagesstätten. HIV-infizierte Jugendliche und Erwachsene sollten darauf hingewiesen werden, dass CMV in Sperma, Zervixsekret und Speichel ausgeschieden wird und dass während des sexuellen Kontakts immer Latexkondome verwendet werden müssen, um das Risiko einer Exposition gegenüber CMV sowie anderen sexuell übertragbaren Krankheitserregern (AII) zu verringern.

HIV-infizierte Erwachsene und Jugendliche, die CMV-seronegativ sind und Kinder betreuen (oder Eltern von Kindern in Kindertageseinrichtungen sind), sollten darüber informiert werden, dass sie ein erhöhtes Risiko haben, eine CMV-Infektion (BI) zu bekommen. Das Risiko einer CMV-Infektion kann durch optimale Hygienepraktiken wie Händewaschen und Verwendung von Latexhandschuhen (AIII) verringert werden. HIV-infizierte Jugendliche und Erwachsene, die für CMV seronegativ sind und eine Bluttransfusion benötigen, sollten in Nicht-Notfallsituationen (BIII) nur CMV-Antikörper-negative oder Leukozyten-reduzierte zelluläre Blutprodukte erhalten.

Vorbeugung von Krankheiten

CMV-Endorganerkrankungen werden am besten durch ART verhindert, um die CD4-Anzahl > 100 Zellen / mm3 aufrechtzuerhalten. Bevor ART weit verbreitet war, reduzierte die tägliche Anwendung von oralem Ganciclovir (nicht mehr in den USA vermarktet) zur Primärprophylaxe die Inzidenz von CMV-Erkrankungen in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie signifikant.17 Eine solche prophylaktische Therapie wurde jedoch aufgrund der Kosten, der Toxizität und der Anzahl der Behandlungen, die zur Verringerung der Krankheit erforderlich sind, nie zum Standard der Behandlung. In jüngerer Zeit befasste sich eine weitere randomisierte, placebokontrollierte Studie mit der Frage, ob Valganciclovir (das derzeitige orale Standardmittel zur Behandlung der CMV-Krankheit) die CMV-Endorganerkrankung bei AIDS-Patienten mit hohem Risiko (CD4-Zahl < 100 Zellen / mm3 und CMV-Virämie, die durch Plasma-CMV-DNA-PCR-Assay nachgewiesen wurde) im Zeitalter der modernen ART reduzieren könnte.18 Diese Studie zeigte keinen Nutzen für eine solche vorbeugende Therapie; Daher wird die Primärprophylaxe von Valganciclovir weder bei Patienten empfohlen, die ART erhalten, noch bei bei Patienten, die keine ART (AI) erhalten.

Die primäre Methode zur Vorbeugung schwerer CMV-Erkrankungen besteht darin, die frühen Manifestationen der Krankheit zu erkennen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Patienten sollten auf die Auswirkungen erhöhter Floater im Auge aufmerksam gemacht werden und sollten angewiesen werden, ihre Sehschärfe regelmäßig mit einfachen Techniken wie dem Lesen von Zeitungspapier (BIII) zu beurteilen. In der vormodernen Kunstzeit empfahlen einige Spezialisten alle 3 bis 4 Monate ophthalmologische Untersuchungen für Patienten mit CD4-Zellen < 50 Zellen / mm3, da bis zu die Hälfte der frühen CMV-Retinitis asymptomatisch war (CIII). Mit dem Rückgang der CMV-Inzidenz in der Ära der modernen KUNST ist der Wert dieser Empfehlung jedoch unbekannt.

Behandlung von Krankheiten

CMV-Retinitis sollte idealerweise unter aktiver Beteiligung eines Augenarztes behandelt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Netzhauterkrankungen vertraut ist.

Orales Valganciclovir (AI), intravenöses (IV) Ganciclovir (AI), IV Ganciclovir gefolgt von oralem Valganciclovir (AI), IV Foscarnet (AI) und IV Cidofovir (BI) sind alle wirksame Behandlungen für CMV-Retinitis. 7,19-26 Das Ganciclovir-Implantat, ein chirurgisch implantiertes Reservoir von Ganciclovir, das ungefähr 6 Monate hält, ist ebenfalls sehr effektiv, wird aber nicht mehr hergestellt. In seiner Abwesenheit werden einige Kliniker verwenden intravitreale Injektionen von Ganciclovir oder Foscarnet in Verbindung mit oralem Valganciclovir, zumindest anfänglich, um sofort hohe intraokulare Arzneimittelspiegel bereitzustellen und vermutlich eine schnellere Kontrolle der Retinitis (AIII). Die Wahl der Initialtherapie bei CMV-Retinitis sollte auf der Grundlage des Ortes und der Schwere der Läsion (en), des Ausmaßes der zugrunde liegenden Immunsuppression und anderer Faktoren wie Begleitmedikamente und der Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung (AIII) individualisiert werden. Es wurde dokumentiert, dass eine systemische Therapie die CMV-Beteiligung des kontralateralen Auges reduziert19, um die viszerale CMV-Erkrankung zu reduzieren und das Überleben zu verbessern.20,27 Die Prävention einer kontralateralen Augenbeteiligung, viszeraler Erkrankungen und die Vorteile für das Überleben sollten bei der Auswahl zwischen oralen, IV- und lokalen Optionen berücksichtigt werden. Angesichts der offensichtlichen Vorteile einer systemischen Behandlung sollten Behandlungsschemata für CMV-Retinitis, sofern medizinisch und logistisch machbar, eine systemische Komponente enthalten. Es gab nur wenige Vergleichsstudien, in denen die Wirksamkeit des Regimes in den letzten 15 Jahren verglichen wurde. Keines der aufgeführten Therapien hat in einer klinischen Studie eine überlegene Wirksamkeit in Bezug auf den Schutz des Sehvermögens gezeigt. Daher muss bei der Auswahl eines Regimes klinisches Urteilsvermögen angewendet werden.21-25 Frühe klinische Studien wurden mit oralem Ganciclovir durchgeführt, einem Präparat mit schlechter Bioverfügbarkeit, das in den USA nicht mehr vermarktet wird. In diesen Leitlinien hat Valganciclovir orales Ganciclovir in Empfehlungen ersetzt, obwohl die besten Daten in einigen Situationen aus frühen Studien mit oralem Ganciclovir stammen.

In Studien, die in der Prä-ART-Ära durchgeführt wurden, waren 23 intraokulare Ganciclovir-Implantate (nicht mehr verfügbar) plus orales Ganciclovir der einmal täglichen intravenösen Gabe von Ganciclovir zur Behandlung der CMV-Retinitis überlegen. Unter der Annahme, dass diese Beobachtung auf andere Kombinationen von systemisch und lokal verabreichten Arzneimitteln ausgedehnt werden kann, empfehlen HIV-Spezialisten häufig intravitreale Ganciclovir- oder Foscarnet-Injektionen plus orales Valganciclovir als bevorzugte Initialtherapie für Patienten mit unmittelbaren sehbedrohlichen Läsionen (innerhalb von 1500 Mikron der Fovea) (AIII). Intravitreale Injektionen liefern sofort hohe Konzentrationen des Arzneimittels an das Zielorgan, während Steady-State-Konzentrationen im Auge mit systemisch verabreichten Medikamenten erreicht werden.19 Bei Patienten mit kleinen peripheren Läsionen ist häufig orales Valganciclovir allein ausreichend (AI).

Da ART CMV-Retinitis ohne Anti-CMV-Therapie bei Patienten kontrollieren kann, die eine wesentliche Immunregeneration entwickeln, können einige Kliniker erwägen, kleine periphere CMV-Läsionen bei ART-naiven Patienten, die ART initiieren, nicht mit einer ANTI-CMV-Therapie zu behandeln. Diese Strategie hat jedoch mehrere potenzielle Nachteile: ART kann 3 bis 6 Monate dauern, um die HIV-Replikation vollständig zu kontrollieren und eine ausreichende Immunregeneration zu stimulieren, um die Retinitis zu kontrollieren. Daher ist es logisch, die Läsionsgröße mit einer Anti-CMV-Therapie zu minimieren, bis eine ausreichende Immunregeneration zur Kontrolle der Retinitis vorliegt. Darüber hinaus zeigen Beweise sowohl aus der Prä-ART- als auch aus der ART-Ära, dass eine spezifische Anti-CMV-Therapie die Mortalität bei Patienten mit CMV-Retinitis und Immunschwäche senkt.13,20,26,28 Darüber hinaus zeigen Daten aus der ART-Ära, dass die Anwendung einer systemischen Therapie bei Patienten mit CMV-Retinitis mit einem verringerten Fortschreiten der Retinitis, einer kontralateralen Augenbeteiligung und viszeralen Erkrankungen sowie einer Verringerung der Mortalität verbunden ist.27 Darüber hinaus deuten einige Berichte in der aktuellen Ära darauf hin, dass nur 50% einiger Patientenpopulationen mit CMV-Retinitis eine Immunregeneration erfahren, die ausreicht, um die Kriterien für das Absetzen der Anti-CMV-Therapie zu erfüllen.29 Daher ist selbst bei ART-naiven Patienten mit kleinen peripheren Läsionen eine Behandlung mit systemischer Anti-CMV-Therapie wie oralem Valganciclovir in den ersten 3 bis 6 Monaten bis zur ART von Vorteil Eine Immunregeneration wird induziert (AII). Die systemische Therapie wird in den ersten 14 bis 21 Tagen zweimal täglich gegeben (Induktion), gefolgt von einer einmal täglichen Dosierung (Erhaltungstherapie), bis die Immunrekonstitution eintritt (siehe unten, wann die Erhaltungstherapie abgebrochen werden muss).

Für Patienten mit Kolitis oder Ösophagitis empfehlen viele HIV-Spezialisten eine Anti-CMV-Therapie für 21 bis 42 Tage (CII) oder bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind. Einige HIV-Spezialisten würden die Therapie bei leichter Erkrankung zurückhalten, wenn die ART bald eingeleitet oder optimiert werden soll (CIII). Wenn Ganciclovir im Allgemeinen die Therapie der Wahl ist, kann die Therapie auf orales Valganciclovir umgestellt werden, sobald der Patient orale Medikamente verträgt (BI); Foscarnet kann als Alternative verwendet werden, wenn die Ganciclovir-bedingte Toxizität die Behandlung einschränkt oder in ungewöhnlichen Fällen von Ganciclovir-resistentem Virus (BIII). Orales Valganciclovir kann bei Patienten mit leichter Erkrankung (BIII) angewendet werden.

Die Erfahrungen mit der Behandlung einer gut dokumentierten CMV-Pneumonie bei Patienten mit HIV-Infektion sind begrenzt und anekdotisch. Die Behandlung mit IV Ganciclovir oder alternativ mit Foscarnet ist logisch (CIII). Die optimale Therapiedauer und die Rolle von oralem Valganciclovir wurden nicht ermittelt.

Die Therapie gut dokumentierter neurologischer Erkrankungen wurde ebenfalls nicht umfassend untersucht. Angesichts der schlechten Ergebnisse bei vielen Patienten mit CMV-bedingten neurologischen Erkrankungen würden einige Experten eine Therapie sowohl mit IV Ganciclovir als auch IV Foscarnet einleiten, trotz der erheblichen Toxizitäten, die mit einem solchen Ansatz verbunden sind (CIII). Die Optimierung der ART ist wichtig, wie bei allen Arten von CMV-Erkrankungen (BIII). Die optimale Therapiedauer und die Rolle von oralem Valganciclovir wurden nicht ermittelt.

Besondere Überlegungen zum Beginn einer antiretroviralen Therapie

Sehstörungen, die durch Komplikationen des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) wie Makulaödem verursacht werden, können bei Patienten mit aktiver CMV-Retinitis und bei Patienten mit CMV-Retinitis in der jüngeren oder fernen Vergangenheit auftreten. Eine historische kontrollierte Studie deutete auf einen erheblichen Anstieg der Immunrekonstitutions-Uveitis (IRU, unten beschrieben) in Verbindung mit einer sofortigen im Gegensatz zu einer verzögerten Einleitung der ART hin (71% vs. 31%),30 was darauf hindeutet, dass eine Verzögerung der Therapie, bis die Retinitis kontrolliert wurde, bei der Verringerung der Wahrscheinlichkeit oder Schwere der IRU von Vorteil sein könnte. Diese Strategie muss jedoch gegen das Potenzial für das Auftreten anderer OIs abgewogen werden, wenn sich die ART-Initiierung verzögert.

Die CMV-Replikation wird normalerweise innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Anti-CMV-Therapie kontrolliert, und in der aktuellen Ära scheint die Rate der klinisch signifikanten IRU nach Beginn der ART niedrig zu sein (ungefähr 0,04 pro Person-Jahr).29 Die meisten Experten würden die ART nicht länger als 2 Wochen nach Beginn der Anti-CMV-Therapie bei Retinitis oder anderen durch CMV verursachten Endorganerkrankungen (CIII) verzögern. IRIS ist ein besonderes Anliegen bei jeder neurologischen Erkrankung, einschließlich CMV-Enzephalitis, Ventrikulitis und Radikulitis. In diesen Fällen würden die meisten Experten die Einleitung der ART jedoch nicht länger als 2 Wochen aufschieben, obwohl eine klinische Beurteilung auf der Grundlage von Einzelfällen erforderlich ist (CIII).

Überwachung des Ansprechens auf die Therapie und unerwünschter Ereignisse (einschließlich IRIS)

Die indirekte Ophthalmoskopie durch eine erweiterte Pupille sollte zum Zeitpunkt der Diagnose einer CMV-Retinitis, 2 Wochen nach Therapiebeginn und monatlich danach durchgeführt werden, während der Patient eine Anti-CMV-Behandlung erhält. Der Zweck solcher Untersuchungen ist es, die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten und Komplikationen wie Netzhautablösung zu erkennen. Monatliche Fundusfotografien mit einer standardisierten Technik, die das Erscheinungsbild der Netzhaut dokumentiert, bieten die optimale Methode, um Patienten zu verfolgen und einen frühen Rückfall zu erkennen. Für Patienten, die eine Immunregeneration erfahren haben, kann die Häufigkeit der ophthalmologischen Nachsorge auf alle 3 Monate verringert werden, aber Kliniker sollten sich bewusst sein, dass Rückfälle und andere Netzhautkomplikationen bei Patienten mit Immunrekonstitution immer noch gelegentlich auftreten.

Nebenwirkungen von Ganciclovir / Valganciclovir sind Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Durchfall und Nierenfunktionsstörungen. Ganciclovir-bedingte Neutropenie kann häufig mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren rückgängig gemacht werden.31,32 Nebenwirkungen von Foscarnet umfassen Nephrotoxizität und Elektrolytstörungen; Krampfanfälle treten auf, charakteristisch im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz und Anämie.

Bei Patienten, die Ganciclovir oder Foscarnet erhalten, sollten das vollständige Blutbild, die Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Magnesium, Calcium und Phosphor) und die Nierenfunktion zweimal wöchentlich während der Induktion und mindestens einmal wöchentlich während der Erhaltungstherapie (AIII) überwacht werden. Cidofovir ist mit dosisabhängiger Nephrotoxizität, Neutropenie, Uveitis und Hypotonie assoziiert. Bei Patienten, die IV Cidofovir erhalten, sollten Blutharnstoffstickstoff- und Kreatininspiegel vor jeder Infusion getestet und eine Urinanalyse durchgeführt werden; Die Verabreichung des Arzneimittels ist kontraindiziert, wenn eine Nierenfunktionsstörung oder eine signifikante Proteinurie festgestellt wird. IV Cidofovir erfordert vor der Verabreichung eine Vorhydratation und orales Probenecid. Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen sind erforderlich, um Cidofovir-assoziierte Uveitis oder Hypotonie zu überwachen, auch wenn die Organfunktionsstörung keine Retinitis zu umfassen scheint. Intraokulare Injektionen können mit bakteriellen oder Pilzinfektionen, Blutungen oder Netzhautablösungen einhergehen.

Wie bereits erwähnt, müssen Patienten mit CMV-Retinitis sorgfältig ophthalmologisch überwacht werden, um die Vielzahl von Komplikationen im Zusammenhang mit CMV, den zur Behandlung von CMV verwendeten Arzneimitteln und der IRIS zu erkennen und zu behandeln. IRU, eine Augenform der IRIS, von der angenommen wird, dass sie eine nachteilige immunologische Reaktion auf CMV ist, ist gekennzeichnet durch Entzündung in der Vorderkammer oder im Glaskörper im Rahmen der Immunregeneration nach Einleitung der Kunst. IRU wird normalerweise bei Patienten mit einem signifikanten Anstieg der CD4-Zellzahl in den ersten 4 bis 12 Wochen nach Beginn der ART beobachtet.33-37 Die geschätzte Inzidenz von IRU beträgt 0,02 / Person-Jahr nach Immunerholung.38 Zu den Augenkomplikationen der IRU gehören Makulaödeme und die Entwicklung von Epiretinalmembranen, die zu Sehverlust führen können.

Die Behandlung von IRU besteht normalerweise aus einer Art Kortikosteroidtherapie. Der Nutzen der Anti-CMV-Therapie ist unklar.33,39 Viele Experten würden sowohl Kortikosteroide als auch Anti-CMV-Therapie (CIII) anwenden. Die Daten reichen nicht aus, um eine Empfehlung bezüglich des bevorzugten Verabreichungsweges von Kortikosteroiden abzugeben; Es wurde berichtet, dass die periokulare, intravitreale und orale Verabreichung potenziell erfolgreich ist. Wenn orale Kortikosteroide verwendet werden, wird in der Regel eine kurze und keine chronische Therapie empfohlen (BIII).40 IRU kann sogar Monate oder Jahre nach erfolgreicher Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit CMV-Retinitis in der Vorgeschichte auftreten, die anschließend mit der Einnahme von ART beginnen oder eine solche Therapie erhalten haben.

Früh nach Beginn der ART besteht bei Patienten weiterhin ein Risiko für die Entwicklung einer CMV-Retinitis.41 Die Entwicklung einer CMV-Retinitis im Rahmen einer kürzlichen ART-Initiierung sollte ähnlich wie bei jedem Patienten mit CMV-Retinitis mit einer systemischen Anti-CMV-Therapie behandelt werden und dasselbe ART-Regime (AI) fortgesetzt werden. Kortikosteroide werden nicht empfohlen (AIII). Darüber hinaus sollten in Abwesenheit einer Uveitis keine Kortikosteroide bei Patienten angewendet werden, die sich einer Behandlung wegen CMV-Retinitis unterziehen und bei denen sich die Retinitis zu Beginn der ART verschlechtert hat. In dieser Situation sollten die Anti-CMV-Therapie und die ART-Therapien fortgesetzt werden (AIII).

Therapieversagen behandeln

Ein Therapieversagen bei CMV-Retinitis oder ein Rückfall ist am wahrscheinlichsten bei Patienten, die nach Einleitung oder Optimierung von ART.42 keine wesentliche Immunrekonstitution aufweisen Ein Behandlungsversagen kann auch auf unzureichende Anti-CMV-Wirkstoffspiegel im Auge oder CMV-Resistenz zurückzuführen sein. Viele Experten glauben, dass ein früher Rückfall am häufigsten durch die begrenzte intraokulare Penetration von systemisch verabreichten Arzneimitteln verursacht wird.39,43,44

Wenn bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten, ein Rückfall auftritt, kann die Retinitis normalerweise durch erneute Induktion mit demselben Arzneimittel wie zur Erhaltungstherapie kontrolliert werden, gefolgt von einer erneuten Einleitung der Erhaltungstherapie, obwohl die Ergebnisse wahrscheinlich bei jedem Rückfall für immer kürzere Zeiträume beobachtet werden (BIII).45 Ganciclovir und Foscarnet in Kombination scheinen in ihrer Wirksamkeit beiden Wirkstoffen allein überlegen zu sein und sollten bei Patienten, deren Erkrankung nicht auf eine einzelmedikamentöse Therapie anspricht, sowie bei Patienten mit multiplen Retinitis-Rezidiven (CIII) in Betracht gezogen werden.45 Diese Arzneimittelkombination ist jedoch mit einer erheblichen Toxizität verbunden.

Arzneimittelresistenz tritt bei Patienten auf, die eine langfristige Anti-CMV-Therapie erhalten.46-49 In der Prä-ART-Ära wurden Raten von ungefähr 25% pro Personenjahr gemeldet46,50,51, und die gemeldeten Raten sind für Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir ähnlich.46,47 In der Kunstzeit scheint die Widerstandsrate niedriger zu sein (ungefähr 5% pro Person-Jahr).52 Eine geringe Resistenz gegen Ganciclovir tritt durch Mutationen im CMV-UL97-Gen (Phosphotransferase) auf, und eine hohe Resistenz gegen Ganciclovir tritt typischerweise aufgrund von Mutationen sowohl in den CMV-UL97- als auch in den UL54-Genen (DNA-Polymerase) auf.48,53-57 Resistenz gegen Foscarnet oder Cidofovir tritt aufgrund von Mutationen im CMV UL54-Gen auf. Eine hohe Resistenz gegen Ganciclovir ist häufig mit einer Kreuzresistenz gegen Cidofovir55 und gelegentlich gegen Foscarnet verbunden.56 Obwohl ein früher Rückfall typischerweise kein Ergebnis von Resistenzen ist, kann ein späterer Rückfall sein. Da Patienten mit resistentem CMV am wahrscheinlichsten Mutationen im CMV-UL97-Gen aufweisen und eine begrenzte Anzahl von Mutationen für die meisten Arzneimittelresistenzen verantwortlich ist, können Empfindlichkeitstests im peripheren Blut unter Verwendung eines CMV-DNA-PCR-Assays und der Sequenzierung von CMV-UL97-Mutationen oder unter Verwendung eines Punktmutationstests durchgeführt werden58,59 kann für Patienten, die unter Therapie einen Rückfall erleiden, sinnvoll sein.60 Viren im Auge und im Blut sind in mehr als 90% der Fälle identisch;14 die Beurteilung des Blutes auf Resistenz ist sinnvoll, und der Nachweis von Resistenzen im Blut oder Urin korreliert in den meisten, aber nicht in allen Fällen mit dem klinischen Verhalten der Retinitis.61

Die Sequenzierung des UL97-Gens aus PCR-amplifizierten Proben aus Blut kann in weniger als 48 Stunden durchgeführt werden, korreliert gut mit herkömmlichen Arzneimittelsuszeptibilitätstests und klinischen Ergebnissen,60 und hat daher klinischen Nutzen für Patienten, bei denen die Therapie versagt hat. Herkömmliche Methoden der Kultur- und Empfindlichkeitsprüfung und der Virensequenzierung sind in klinischen Labors häufig nicht verfügbar, da sie zu zeitaufwändig oder kostspielig sind. Für sich genommen haben Messungen der CMV-Viruslast im peripheren Blut einen schlechten positiven Vorhersagewert für Behandlungsversagen. UL97-Mutanten reagieren normalerweise auf Foscarnet, ebenso wie einige UL54-Mutanten. Patienten mit hochgradigen Ganciclovir-resistenten Isolaten müssen auf eine alternative Therapie umgestellt werden.62 Viele Kliniker werden mit einer Reihe von intravitrealen Injektionen von Foscarnet und / oder systemischem Foscarnet (CIII) behandeln.

Rezidivprävention

Beginn der Erhaltungstherapie

Im Hinblick auf die CMV-Retinitis sollte nach der Induktionstherapie die chronische Erhaltungstherapie fortgesetzt werden,8,12,19,22,63 bis die Immunrekonstitution als Ergebnis von ART (AI) erfolgt. Zu den Regimen, die sich in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien als wirksam bei der chronischen Suppression erwiesen haben, gehören parenterales Ganciclovir, orales Valganciclovir, parenterales Foscarnet, kombiniertes parenterales Ganciclovir und Foscarnet sowie parenterales Cidofovir. Eine intravitreale Therapie allein schützt jedoch nicht vor kontralateralen oder extraokularen Erkrankungen: Zur Vorbeugung von Erkrankungen des kontralateralen Auges muss eine orale oder intravenöse Therapie durchgeführt werden, bis eine Immunrekonstitution stattgefunden hat. Wiederholte intravitreale Injektionen von Fomivirsen haben sich auch in randomisierten klinischen Studien als wirksam erwiesen, aber dieses Medikament ist in den USA nicht mehr erhältlich.

Die Wahl des Regimes (d.h., welche Droge (n) und ob intravitreal, oral oder IV gegeben) sollte in Absprache mit einem Augenarzt gemacht werden, und Überlegungen sollten die anatomische Lage der Netzhautläsion, Vision im kontralateralen Auge und den immunologischen und virologischen Status und die Reaktion eines Patienten auf ART.

Wiederholte intravitreale Injektionen von Ganciclovir oder Foscarnet erwiesen sich als wirksam für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis in unkontrollierten Fallserien. Aufgrund des Risikos von Hypotonie und Uveitis sowie des erheblich erhöhten Risikos einer Immunregenerations-Uveitis mit intravitrealem Cidofovir sollte die intravitreale Verabreichung von Cidofovir außergewöhnlichen Fällen vorbehalten bleiben.64

CMV-Retinitis erfordert eine chronische Therapie, bis eine Erhöhung der CD4-Zellzahl auf > 100 Zellen / mm3 als Reaktion auf ART für 3 bis 6 Monate aufrechterhalten wurde (AI).65

Nach Abklingen des akuten CMV-Syndroms und nach Einleitung einer wirksamen ART wird eine chronische Erhaltungstherapie bei CMV-Magen-Darm-Erkrankungen, Pneumonitis und Erkrankungen des Zentralnervensystems nicht routinemäßig empfohlen, es sei denn, es liegt eine gleichzeitige Retinitis vor oder es sind Rückfälle aufgetreten (BII).

Wann die Erhaltungstherapie abgebrochen werden muss

Die Erhaltungstherapie kann bei Erwachsenen und Jugendlichen mit CMV-Retinitis, deren Läsionen seit mindestens 3 bis 6 Monaten behandelt werden und inaktiv sind und bei denen eine anhaltende (d. h., 3-6 Monate) steigt die CD4-Zellzahl auf > 100 Zellen / mm3 als Reaktion auf ART (AII).4,66-72 Solche Entscheidungen sollten in Absprache mit einem Augenarzt getroffen werden. Eine Rückfallrate von 3% wird bei Patienten berichtet, deren Anti-CMV-Therapie zur Wiederherstellung des Immunsystems abgebrochen wurde, und keine CD4-Zellzahl ist absolut sicher (Rückfälle wurden bei CD4-Zellzahlen von 1250 Zellen / mm3 berichtet). Daher sollte bei allen Patienten, bei denen die Anti-CMV-Erhaltungstherapie abgebrochen wurde, die ophthalmologische Überwachung zur Früherkennung eines CMV-Rückfalls und zur IRU mindestens alle 3 Monate und regelmäßig nach der Immunrekonstitution durchgeführt werden (AIII). Die Überwachung der CMV-Viruslast im Blut hat einen schlechten positiven Vorhersagewert für einen Rückfall der Retinitis und wird daher nicht empfohlen (BII).

Ein Rückfall der CMV-Retinitis tritt häufig bei Patienten auf, deren Anti-CMV-Erhaltungstherapien abgesetzt wurden und deren CD4-Werte auf < 50 Zellen / mm3 gesunken sind.73 Daher sollte eine Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie erfolgen, wenn die CD4-Zahl auf < 100 Zellen / mm3 (AIII) gesunken ist.

Besondere Überlegungen während der Schwangerschaft

Die diagnostischen Überlegungen bei schwangeren Frauen sind die gleichen wie bei nicht schwangeren Frauen. Die Indikationen für die Behandlung einer CMV-Infektion während der Schwangerschaft sind die gleichen wie für nicht schwangere HIV-infizierte Erwachsene (AIII). Bei Netzhauterkrankungen sollte nach Möglichkeit im ersten Trimester die Verwendung intravitrealer Injektionen zur lokalen Therapie in Betracht gezogen werden, um die Exposition des Fötus gegenüber systemisch verabreichten antiviralen Arzneimitteln (BIII) zu begrenzen. Die besprochene systemische antivirale Therapie sollte dann nach dem ersten Trimester begonnen werden.

Ganciclovir ist bei Kaninchen und Mäusen embryotoxisch und bei Kaninchen teratogen (d. h. Gaumenspalte, Anophthalmie, aplastische Niere und Bauchspeicheldrüse sowie Hydrozephalus).74-76 Es wurde über eine sichere Anwendung in der menschlichen Schwangerschaft nach Organtransplantation berichtet,74,75 und über die Anwendung in der späten Schwangerschaft zur Behandlung einer fetalen CMV-Infektion bei nicht HIV-infizierten Frauen wurde ebenfalls berichtet.77

Foscarnet ist mit einer Zunahme von Skelettanomalien oder -varianten bei Ratten und Kaninchen assoziiert. Es wurden keine Erfahrungen mit der Anwendung in der frühen Schwangerschaft beim Menschen berichtet. Ein Einzelfallbericht über die Anwendung im dritten Trimester beschrieb ein normales Säuglingsergebnis.78 Da die Toxizität von Foscarnet in erster Linie renal ist, wird eine wöchentliche Überwachung des Fruchtwasservolumens durch Ultraschall nach 20 Schwangerschaftswochen empfohlen, um Oligohydramnion nachzuweisen, wenn Foscarnet angewendet wird.

Cidofovir ist bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen (d. h. Meningomyelozele und Skelettanomalien). Es wurden keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cidofovir in der Schwangerschaft beim Menschen berichtet; die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (AIII).

Aufgrund begrenzter Daten, Toxizitätsberichte und -studien sowie der einfachen Anwendung der verschiedenen Arzneimittel wird Valganciclovir als Behandlung der Wahl während der Schwangerschaft (BIII) anerkannt. Es wurden keine Erfahrungen mit der Anwendung von Valganciclovir in der Schwangerschaft beim Menschen berichtet, es wird jedoch erwartet, dass die Bedenken dieselben sind wie bei Ganciclovir. Der Fötus sollte im dritten Trimester durch fetale Bewegungszählung und nach 20 Schwangerschaftswochen durch regelmäßige Ultraschallüberwachung überwacht werden, um nach Hinweisen auf Hydrops fetalis zu suchen, die auf eine erhebliche Anämie hinweisen. Es liegen keine Daten vor, die die Verwendung von gepooltem oder CMV-spezifischem intravenösem Immunglobulin in dieser klinischen Situation unterstützen.

Primärinfektion, Reaktivierung und Reinfektion mit verschiedenen CMV-Stämmen während der Schwangerschaft79 können alle zu In-utero-Übertragung und kongenitalem CMV führen. Obwohl etwa ein Drittel der Neugeborenen eine angeborene CMV-Infektion nach der Primärinfektion erhält, erwerben nur etwa 1% bis 2% der Neugeborenen CMV nach einer wiederkehrenden Infektion bei HIV-nicht infizierten Frauen. Da > 90% der HIV-infizierten schwangeren Frauen in der Mehrzahl der Studien CMV-Antikörper-positiv sind, wird erwartet, dass das Risiko einer symptomatischen Infektion des Fötus gering ist.80-84 Neuere Studien an HIV-exponierten Säuglingen legen jedoch nahe, dass die Raten angeborener CMV zwischen 2% und 7% liegen können,85,86 mit höheren Raten bei Babys von Müttern mit CD4 < 200 Zellen / mm3 und bei HIV-infizierten Säuglingen. Mütterliche ART in der Schwangerschaft wurde mit verringerten Raten von perinatalem / frühem postnatalem CMV und dem Auftreten verwandter klinischer Symptome bei HIV-infizierten und HIV-exponierten Säuglingen in Verbindung gebracht.87

Bis zu 90% der Säuglinge, die bei der Geburt symptomatisch sind, haben schwerwiegende Langzeitprobleme, einschließlich Hörverlust, Sehbehinderung, geistiger Behinderung und / oder kognitiver Beeinträchtigung, aber nur 5% bis 15% der asymptomatischen Neugeborenen haben ein Risiko für schwerwiegende Langzeitbehinderungen. Eine asymptomatische angeborene CMV-Infektion ist jedoch mit einem spät einsetzenden Hörverlust bei nicht HIV-infizierten Kindern verbunden.88 Bei Frauen mit CMV-Erkrankung in der Schwangerschaft sollte der Fötus nach 20 Schwangerschaftswochen durch regelmäßigen Ultraschall überwacht werden, obwohl aus Studien an HIV-nicht infizierten Populationen nur etwa 5% bis 25% der infizierten Neugeborenen Ultraschallnachweise auf eine angeborene Infektion aufweisen (z. B. Hirnverkalkungen, Bauch- und Leberverkalkungen, Hydrops, Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, Aszites und echogener fetaler Darm). Alle Ultraschallbefunde, die für eine angeborene CMV-Infektion verdächtig sind, sollten zur endgültigen Diagnose invasive Tests (d. H. Amniozentese) in Betracht ziehen. Obwohl invasive fetale Tests in frühen Studien mit erhöhten Raten der perinatalen HIV-Übertragung assoziiert waren,deuten 89 neuere Daten darauf hin, dass das Risiko bei Frauen mit wirksamer ART und mit nicht nachweisbaren HIV-RNA-Spiegeln minimal sein kann.89-91 Überweisung an einen Spezialisten für mütterlich-fetale Medizin zur Beurteilung, Beratung und möglichen weiteren Tests wird empfohlen.

Wenn eine fetale CMV-Infektion bestätigt wird, gibt es keine Standardtherapie für die Behandlung in utero. Eine nicht randomisierte Studie mit CMV-Hyperimmunglobulin deutete auf einen potenziellen Nutzen einer passiven Immuntherapie zur Behandlung einer akuten fetalen CMV-Infektion mit einer verringerten Inzidenz eines symptomatischen Neugeborenen bei der Geburt92 und einer Regression fetaler zerebraler Anomalien hin.93 Eine gut konzipierte, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit relativ großer Stichprobengröße ergab jedoch keinen Nutzen von CMV-Hyperimmunglobulin bei Schwangeren.94 Eine größere placebokontrollierte Studie mit CMV-Hyperimmunglobulin ist derzeit bei NICHD Maternal Fetal Units in den Vereinigten Staaten im Gange .

Ein routinemäßiges Screening auf CMV-Infektionen in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, wenn keine wirksame In-Utero-Therapie vorliegt. Die Behandlung einer asymptomatischen mütterlichen CMV-Infektion während der Schwangerschaft ausschließlich zur Vorbeugung einer Infektion des Säuglings ist nicht indiziert (AIII).

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