DISKUSSION
Die Ätiologie dieses Patientenfalls bleibt unbekannt. Das geringfügige subdurale Hämatom könnte auf einen Anfall zurückzuführen sein, der auf das Selbstschlagverhalten des Patienten zurückzuführen ist. Es wird angenommen, dass Clozapin ein dosisabhängiges Anfallsrisiko hat, und diese Ätiologie kann nicht ausgeschlossen werden. Krampfanfälle im Zusammenhang mit der Clozapin-Dosis sind nicht immer offensichtlich, noch haben sie eine klassische Präsentation; Temporallappenanfälle können sich als abnormales oder seltsames Verhalten darstellen.5 Unser Patient nahm täglich 1.400 mg Clozapin ein; Eine Clozapindosis von mehr als 600 mg / Tag wurde traditionell als klinischer Schwellenwert akzeptiert, wobei ein erhöhtes Risiko für Anfälle über diese Dosis hinaus erwartet wird.6 Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) legte jedoch die maximale Tagesdosis von Clozapin auf 900 mg fest und warnte davor, dass Anfälle bei niedrigeren Dosen immer noch auftreten könnten. Der therapeutische Referenzbereich von Clozapin liegt zwischen 350 und 600 ng / ml.1 Hohe Clozapin-Serumspiegel (>1.000ng/ ml) wurden mit einem erhöhten Anfallsrisiko in Verbindung gebracht; der jüngste Wert unseres Patienten lag jedoch bei 628 ng / ml, was nicht über dieser Schwelle liegt.7 Unseres Wissens gibt es keine Berichte darüber, dass der Entzug von Clozapin Anfälle auslöst.
Das Multirezeptor-Aktionsprofil von Clozapin scheint Entzugssymptome mit einer Vielzahl von vorgeschlagenen Mechanismen zu erklären: serotonerger Einfluss, erhöhte dopaminerge Empfindlichkeit, Beteiligung von D4-Rezeptoren, cholinerger Rebound und mögliche Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -erge Beteiligung.8 Es wurde berichtet, dass das Ausmaß der Clozapin-Entzugssymptome schneller und schwerwiegender auftritt als diejenigen, die nach Absetzen von Antipsychotika der ersten Generation (FGA) auftreten können.2
Das Serotonin-Syndrom, das mit dem Entzug von Clozapin assoziiert ist, kann aus dem abrupten Entzug des 5-HT2A-Antagonismus resultieren.9 Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms gehören unter anderem Klonus, Hyperreflexie, Unruhe, Unruhe, Verwirrtheit, Muskelsteifheit und Diaphorese. Lebensbedrohliche Anzeichen und Symptome des Serotonin-Syndroms sind hohes Fieber, Krampfanfälle, unregelmäßiger Herzschlag und Bewusstlosigkeit. Ein theoretischer Mechanismus für diese Symptome könnte sein, dass das abrupte Absetzen von Clozapin zu einer Abnahme des 5-HT2A-Antagonismus führt, was zu einer Hochregulation des 5-HT2A-Rezeptors führt. Ein Fallbericht von Zesiewicz et al10 beschrieb einen Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, der nach abruptem Absetzen von Clozapin Symptome eines Serotonin-Syndroms zeigte. Die Symptome des Patienten verschwanden mit Cyproheptadin, einem starken Antihistaminikum und Serotonin-Antagonisten mit anticholinerger Wirkung, was auf eine serotonerge Rebound als mögliche Erklärung für die Symptome des Patienten hindeutet.10
Es wurde berichtet, dass ein schnelles Absetzen von Clozapin innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels eine Rebound-Psychose und eine Verschlechterung der Symptome verursacht.4 Es wird angenommen, dass der rasche Rückfall der Psychose nach Absetzen von Clozapin mit einer erhöhten Dopaminempfindlichkeit verbunden ist, die eine Hochregulation der D4-Rezeptoren beinhaltet, für die Clozapin eine hohe Affinität aufweist.2,11,12 Die am häufigsten berichteten Symptome sind akustische Halluzinationen, Verfolgungsgedanken und Selbstmordversuche.11 Die abbruchbedingte erhöhte Empfindlichkeit der Dopaminrezeptoren kann zu einer Verschlechterung der Schwere der psychischen Erkrankung mit dem Auftreten neuer und komplexerer Symptome führen.13 Die niedrige D2-Affinität von Clozapin kann dazu führen, dass das „lose“ gebundene Medikament beim Absetzen des Medikaments leicht durch endogenes Dopamin verdrängt wird, was zu einem raschen Rückfall der Psychose führen kann.2,14 Meltzer15 berichtete, dass Cyproheptadin bei der Linderung solcher psychotischen Rückfälle wirksam war, was darauf hindeutet, dass diese Symptome mit einer übermäßigen Stimulation der 5-HT2-Rezeptoren zusammenhängen könnten.15
Basierend auf diesen vorgeschlagenen pharmakodynamischen Konsequenzen sollte der Patient, wenn ein abruptes Absetzen von Clozapin erforderlich ist, für einen cholinergen Rebound versichert sein.4 Der cholinerge Rebound oder das Absetzen der anticholinergen Wirkungen von Clozapin ist auf die einzigartig starke antimuskarinische Aktivität von Clozapin zurückzuführen.16 Der periphere cholinerge Rebound führt zu Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Rhinitis, während ein leichter zentraler cholinerger Rebound zu Unruhe und Schlaflosigkeit führt.16 Personen mit höheren Serum-Clozapin-Konzentrationen benötigen möglicherweise hohe Dosen von Anticholinergika, um Delirium und andere Rebound-Symptome zu verhindern. Die Theorie, dass der cholinerge Rebound für die Mehrzahl der Entzugserscheinungen verantwortlich ist, wird durch Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Anticholinergika, insbesondere Trihexyphenidyl, zur Behandlung ähnlicher Syndrome gestützt.13 De Leon et al17 behandelten zwei Patienten nach abruptem Clozapinentzug effektiv mit 1 mg Trihexyphenidyl pro 40 mg Clozapin, um die auftretenden cholinergen Symptome zu mildern.
Katatonie wurde auch nach dem abrupten Absetzen von Clozapin berichtet.18 Es wird vermutet, dass serotonerge Hyperaktivität, die mit einem cholinergen Rebound einhergeht, an der Pathogenese der Katatonie im Zusammenhang mit dem Clozapin-Entzug beteiligt ist. Das katatonische Syndrom wurde sogar nach einer oder zwei Dosen Clozapin berichtet. Es wurde berichtet, dass sich eine solche Katatonie innerhalb von sieben Tagen nach der Wiederaufnahme von Clozapin auflöst, was die Theorie eines Clozapin-Entzugszustands stützt. Die berichtete erfolgreiche Behandlung der Katatonie mit SGAs, einschließlich Clozapin, Olanzapin und Risperidon, deutet ferner auf eine mögliche Rolle des 5-HT2-Antagonismus bei der Behandlung der Katatonie und der serotonergen Hyperaktivität in der Pathophysiologie der Katatonie hin.19-21 Ein Fallbericht von Bilbily et al22 schlug vor, dass die Dysregulation von GABA-Rezeptoren zur Katatonie beitragen könnte.Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass Clozapin ein GABA-Agonist sein könnte und dass ein plötzlicher Clozapin-Entzug eine plötzliche Abnahme der GABA-Aktivität und die Entwicklung katatonischer Symptome erklären könnte. Die berichtete Behandlung für Katatonie infolge des Absetzens von Clozapin sind Benzodiazepine und / oder die Wiederaufnahme von Clozapin. Es ist bekannt, dass ein plötzlicher Entzug von GABA-ergen Wirkstoffen Anfallsaktivität verursacht.23 Die vorgeschlagene GABA-Aktivität von Clozapin unterstützt eine mögliche Anfallsaktivität durch schnelles Absetzen von Clozapin.
Wenn das Absetzen der Behandlung mit Clozapin gewünscht wird, sollte es schrittweise über mehrere Wochen (50 mg / Woche) und nicht abrupt abgebrochen werden.8 Eine langsame Off-Titration wird bevorzugt, wenn möglich, um Entzugssyndrome zu vermeiden.4 Um einen Rückfall der Psychose zu verhindern, befürworten einige den Beginn eines neuen Antipsychotikums in therapeutischer Dosierung, bevor das Absetzen von Clozapin abgeschlossen ist. Es gibt keine etablierten Richtlinien für die Antipsychotikum zu wählen; jedoch, ein Antipsychotikum mit hoher anticholinerger Aktivität, wie Thioridazin, könnte Entzugserscheinungen verhindern.16 In Notfällen wie schwerer Neutropenie würde ein abruptes Absetzen eine engmaschige Überwachung in einem Krankenhaus mit gleichzeitiger Abdeckung eines cholinergen Rebounds erfordern. Vor den überarbeiteten Richtlinien für Risikobewertungs- und Minderungsstrategien (REMS) basierten die Anforderungen an ein abruptes Absetzen häufiger auf niedrigen Schwellenwerten für die absolute Neutrophilenzahl (ANC) und die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC). Diese neuen von der FDA gesponserten Überwachungsrichtlinien bieten jetzt eine flexiblere Interpretation des ANC einer Person zu Studienbeginn und Änderungen, die während der laufenden Clozapin-Behandlung gemeldet wurden.24
Einschränkungen. Es gibt mehrere potenzielle Störfaktoren, die berücksichtigt werden müssen, wenn eine Angleichung des bei diesem Patienten aufgetretenen Anfalls an einen Clozapin-assoziierten Entzug vorgeschlagen wird. Die primären Störfaktoren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die mehrfachen Vorfälle von hohem Serumkalium und Dehydratation des Patienten, Verstopfung mit fäkaler Impaktion und Behandlung mit Valproat zur Anfallsprävention während einer hochdosierten Clozapin-Therapie. Von zusätzlicher Besorgnis waren die mutlple Episoden der Orthostase, die zu einem unbeobachteten Sturz geführt haben könnte, die Versuche des Patienten zur Selbstverletzung, und die Beobachtung von Gesichts-Droop, die nach einem CT-Scan festgestellt wurde, ergab ein subdurales Hämatom. Obwohl dieser Fall robuste Erklärungen für die möglichen nachteiligen neurophysiologischen Folgen eines abrupten Absetzens von Clozapin aufzeigt, können wir nicht mit voller Zuversicht sagen, dass das, was im Fall dieses Probanden auftrat, wirklich ein Entzugsanfall war.