Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) am H3-Rezeptor, der die elektrisch induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums steuert, oder am mit Iodoproxyfan markierten H3-Rezeptor des Gehirns. Ciproxifan zeigte an verschiedenen aminergen Rezeptoren, die in funktionellen oder Bindungstests untersucht wurden, eine um mindestens 3 Größenordnungen geringere Wirksamkeit. In vivo führte die Messung der Arzneimittelplasmaspiegel unter Verwendung eines neuartigen Radiorezeptor-Assays bei Mäusen, die Ciproxifan p.o. oder i.v. erhielten, zu einem oralen Bioverfügbarkeitsverhältnis von 62%. Orale Verabreichung von Ciproxifan an Mäuse, verstärkt durch ∼100% Histaminumsatzrate und Steady-State-Spiegel von Tele-Methylhistamin mit einer ED50 von 0,14 mg / kg. Ciproxifan kehrte die durch den H3-Rezeptoragonisten induzierte Steigerung des Wasserverbrauchs bei Ratten mit und ID50 von 0,09 ± 0,04 mg / kg, i.p. Bei Katzen induzierte Ciproxifan (0,15–2 mg / kg, p.o.) deutliche Anzeichen einer Aktivierung des neokortikalen Elektroenzephalogramms, die sich in einer erhöhten Schnelllebigkeit und einem fast vollständigen Wachzustand manifestierten. Bei Ratten erhöhte Ciproxifan die Aufmerksamkeit, wie in der Fünf-Choice-Aufgabe unter Verwendung einer kurzen Stimulusdauer bewertet. Ciproxifan scheint ein oral bioverfügbarer, extrem potenter und selektiver H3-Rezeptorantagonist zu sein, dessen Wachsamkeits- und aufmerksamkeitsfördernde Wirkungen für therapeutische Anwendungen bei Alterungsstörungen vielversprechend sind.