Koffein: Eine Ursache für Insulinresistenz?

Koffein ist wohl die am häufigsten konsumierte Droge in der westlichen Gesellschaft. Der jährliche Weltverbrauch an Kaffee übersteigt 4 Millionen Tonnen. Koffein macht 1-2% der gerösteten Kaffeebohnen aus und ist in vielen rezeptfreien Präparaten zur Behandlung von Erkältungen und Allergien, Kopfschmerzen, Diuretika und Stimulanzien enthalten. Im Allgemeinen wird angenommen, dass eine Tasse Kaffee 100 mg Koffein enthält, und Erfrischungsgetränke enthalten ∼ 10-50 mg Koffein pro 12-Unzen-Portion. Der Pro-Kopf-Konsum von Koffein beträgt durchschnittlich ∼200 mg / Tag, in einigen Ländern kann er jedoch 400 mg / Tag überschreiten (1). Es bestand daher großes Interesse daran, den Wirkungsmechanismus von Koffein zu definieren und die gesundheitlichen Folgen seines Konsums zu bestimmen. Fortschritte wurden in beiden Berichten erzielt, aber nicht ohne Kontroversen.

Es ist nun offensichtlich, dass Koffein als Antagonist von Adenosinrezeptoren wirkt (1,2). Nur Konzentrationen, die toxische Wirkungen erreichen, sind wirksam bei der Erhöhung des intrazellulären Calciums oder der Hemmung der cyclischen Nukleotidphosphodiesterasen (1), den alternativen Wirkmechanismen. Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin) und das eng verwandte Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) sind relativ schlechte Adenosinrezeptorantagonisten mit EC50-Werten im niedrigen µmol / l-Bereich. Diese Konzentrationen werden jedoch während des gewöhnlichen Koffeinkonsums leicht erreicht. In experimentellen Studien am Menschen, eine orale Dosis von Koffein bei 250 mg t.i.d. (∼5-7 Tassen Kaffee / Tag), das gut verträglich ist, erzeugte Plasmakoffeinkonzentrationen von mehr als 40 µmol / l (2) und Plasmakonzentrationen von Paraxanthin (1,7 Dimethylxanthin), dem Hauptmetaboliten von Koffein, von ∼20 µmol / l. Paraxanthin blockiert Adenosinrezeptoren genauso stark wie Koffein (2) und erzeugt ähnliche kardiovaskuläre Wirkungen beim Menschen (3). Koffein ist ein nichtselektiver Adenosinrezeptorantagonist, obwohl es an A2A-Rezeptoren stärker ist (KD 2.4 µmol / l) und weniger wirksam an A3-Rezeptoren (80 µmol / l) im Vergleich zu A1- (12 µmol / l) und A2B- (13 µmol / l) Rezeptoren (1).

Nach der Einnahme wird Koffein im ganzen Körper verteilt. Die im Gehirn gefundenen Spiegel sind vergleichbar mit denen im Plasma (4), und Koffein passiert leicht die Plazenta und kommt auch in der Muttermilch vor (5). Es gab Bedenken hinsichtlich der kardiovaskulären Auswirkungen des Koffeinkonsums (6,7), seines Abhängigkeitspotenzials (1,8) und seines Zusammenhangs mit Osteoporose (9) und nachteiligen Schwangerschaftsergebnissen und Entwicklungsproblemen (5,10,11), unter anderem. Eine kritische Überprüfung der Beweise für und gegen eine schädliche Wirkung von Koffein geht über den Rahmen dieses Leitartikels hinaus, aber es ist fair zu sagen, dass in den meisten Fällen keine klare rauchende Waffe gefunden wird.

Der Artikel von Keijzers et al. (12) in dieser Ausgabe von Diabetes Care wird der Liste der möglichen schädlichen Wirkungen von Koffein ein weiterer Punkt hinzugefügt. Sie berichten, dass intravenöses Koffein in Dosen, die Plasmaspiegel von ∼ 30 µmol / l erzeugen, die Insulinsensitivität beim Menschen um ∼ 15% von 0, 46 auf 0, 39 µmol / kg pro min / mU / l senkt. Diese Reduktion ist relativ gering im Vergleich zu dem ∼40% igen Anstieg des Insulins bei Adipositas. Obwohl es schwierig ist, diese Ergebnisse auf physiologische Insulinfreisetzungen zu extrapolieren, könnte diese Verringerung der Insulinsensitivität angesichts der weit verbreiteten Verwendung von Koffein von potenzieller Bedeutung sein.

Bevor wir jedoch empfehlen, auf Kaffee zu verzichten, ist es wichtig, die Gründe zu diskutieren, warum es oft schwierig ist, dem Koffeinkonsum eine schädliche Wirkung zuzuordnen. Einige dieser Einschränkungen gelten auch für diese Studie. Erstens sind Adenosinrezeptoren weit verbreitet, und ihre Aktivierung erzeugt eine Vielzahl von manchmal widersprüchlichen Wirkungen. Adenosinrezeptoren sind in Fett vorhanden, Skelettmuskel, und Leberzellen und modulieren den Stoffwechsel auf viele Arten, wie von Keijzers et al. Die Autoren schlagen jedoch vor, dass die durch Koffein hervorgerufene Abnahme der Insulinsensitivität keine direkte Wirkung auf diese Zellen hat, sondern indirekt durch eine Erhöhung des zirkulierenden Adrenalinspiegels vermittelt wird, was höchstwahrscheinlich auf seine zentralen stimulierenden Wirkungen zurückzuführen ist (von Interesse, Cortisol wurde nicht erhöht). Dies ist eine Hypothese, die durch Wiederholung dieser Studien in Gegenwart von β-Blockade getestet werden könnte. Es ist zu beachten, dass die durch Koffein erzeugten Plasmakonzentrationen von Adrenalin (∼0, 75 nmol / l oder 140 pg / ml) relativ niedrig sind. Es wäre wichtig zu bestimmen, ob eine Infusion von Adrenalin, titriert, um vergleichbare Plasmakonzentrationen zu erreichen, eine ähnliche Verringerung der Insulinsensitivität bewirken würde. Die Autoren schließen eine Veränderung der Glukoseabgabe als Beitrag zur Abnahme der Insulinsensitivität aus, da der „Blutfluss“ erhöht wurde. Es wurde jedoch nur der Unterarmblutfluss gemessen. Angesichts des erhöhten Blutdrucks ist es wahrscheinlich, dass in anderen Gefäßbetten eine Vasokonstriktion auftrat. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu beachten, dass orales Koffein den Leberplasmafluss um 19% reduziert (13). In ähnlicher Weise können die höheren Mengen an freien Fettsäuren, die durch Koffein produziert werden, zur Verringerung der Insulinsensitivität beigetragen haben.

Zweitens gilt Adenosin als Vergeltungshormon. Die Bedeutung von Adenosin als regulatorisches Autakoid ist am größten, wenn seine interstitiellen Konzentrationen erhöht sind, z.B., während Ischämie oder Stress, und sind bei Ruhebedingungen von geringerer Bedeutung. Es ist daher möglich, dass die von Keijzers et al. kann während des Trainings oder der Hypoglykämie quantitativ (oder sogar qualitativ) unterschiedlich sein, wenn die tonischen Wirkungen von Adenosin verstärkt werden können. Es wird auch von Interesse sein zu bestimmen, ob dieses Phänomen bei übergewichtigen Personen oder Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wird.

Drittens besteht eine Toleranz gegenüber den kardiovaskulären Auswirkungen des chronischen Koffeinkonsums (14), die wahrscheinlich durch eine Hochregulation der Adenosinrezeptoren erklärt wird (2,15). Es wäre wichtig zu bestimmen, in welchem Maße Toleranz gegenüber den metabolischen Wirkungen von Koffein auftritt und ob diese Toleranz die Abnahme der Insulinresistenz dämpft, die durch akute Koffeinverabreichung hervorgerufen wird.

Diese Gruppe von Forschern hat zuvor wichtige Beiträge zu unserem Verständnis der klinischen Pharmakologie von Koffein geleistet, und diese Studie fügt den potenziellen Wirkungen dieser Verbindung eine neue Facette hinzu. Es ist jedoch nicht ohne Einschränkungen. Bemerkenswerterweise war die Insulinsensitivität in der Koffeingruppe nicht so stark reduziert wie in der Placebogruppe (Abb. 2 von Keijzers et al.), so dass Unterschiede zwischen den Gruppen nur in den letzten 20 min einer 2-h-hyperinsulinämisch-euglykämischen Klemme ersichtlich waren. Wie dies zur physiologischen Freisetzung von Insulin führt, ist unklar. Auch die Plasmakonzentrationen von Insulin, die in dieser Studie induziert wurden, sind relativ hoch. Es ist ungewiss, dass die durch Koffein verursachte Verringerung der Insulinsensitivität bei niedrigeren, wohl physiologischeren Insulinspiegeln oder bei Patienten mit Insulinresistenz, die bereits mit einer niedrigeren Insulinsensitivität beginnen, von ähnlicher Größenordnung sein würde.

Wie bei den meisten innovativen Forschungen wirft diese Studie mehr Fragen als Antworten auf. Wir haben versucht, einige dieser Fragen aufzuzählen, in der Hoffnung, die Forschung auf diesem Gebiet zu fördern.