Cocrystal Engineering ist relevant für die Herstellung von energetischen Materialien, Pharmazeutika und anderen Verbindungen. Von diesen ist die am weitesten untersuchte und verwendete Anwendung in der Arzneimittelentwicklung und insbesondere in der Bildung, dem Design und der Implementierung von pharmazeutischen Wirkstoffen (API). Eine Änderung der Struktur und Zusammensetzung des Wirkstoffs kann die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels stark beeinflussen. Das Engineering von Kokristallen nutzt die spezifischen Eigenschaften jeder Komponente, um die günstigsten Bedingungen für die Löslichkeit zu schaffen, die letztendlich die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verbessern könnten. Die Hauptidee besteht darin, überlegene physikalisch-chemische Eigenschaften des Wirkstoffs zu entwickeln und gleichzeitig die Eigenschaften des Wirkstoffmoleküls selbst konstant zu halten. Kokristallstrukturen sind auch zu einem Grundnahrungsmittel für die Wirkstoffentdeckung geworden. Strukturbasierte virtuelle Screening-Verfahren, wie das Andocken, nutzen Kokristallstrukturen bekannter Proteine oder Rezeptoren, um neue Ligand-Rezeptor-Bindungskonformationen aufzuklären.
PharmaceuticalsEdit
Das Cocrystal Engineering hat auf dem Gebiet der Pharmazeutika eine so große Bedeutung erlangt, dass eine bestimmte Unterteilung von Mehrkomponenten-Cocrystals mit dem Begriff Pharmaceutical Cocrystals bezeichnet wurde, um sich auf eine feste Cocrystal-Former-Komponente und eine molekulare oder ionische API (active Pharmaceutical Ingredient) zu beziehen. Es gibt jedoch auch andere Klassifikationen, wenn eine oder mehrere der Komponenten unter Umgebungsbedingungen nicht in fester Form vorliegen. Zum Beispiel, wenn eine Komponente eine Flüssigkeit unter Umgebungsbedingungen ist, könnte der Co-Kristall tatsächlich als ein Co-Kristall-Solvat betrachtet werden, wie zuvor diskutiert. Die physikalischen Zustände der einzelnen Komponenten unter Umgebungsbedingungen ist die einzige Quelle der Teilung unter diesen Klassifikationen. Das Klassifizierungsbenennungsschema der Kokristalle scheint für den Kokristall selbst von geringer Bedeutung zu sein, In der Kategorisierung liegen jedoch wichtige Informationen zu den physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit und Schmelzpunkt, und die Stabilität von APIs.
Das Ziel für pharmazeutische Kokristalle ist es, Eigenschaften zu haben, die sich von denen unterscheiden, die von den reinen Wirkstoffen erwartet werden, ohne kovalente Bindungen herzustellen und / oder zu brechen.Zu den frühesten gemeldeten pharmazeutischen Kokristallen gehören Sulfonamide. Der Bereich der pharmazeutischen Kokristalle hat somit aufgrund von Wechselwirkungen zwischen APIs und Kokristallbildnern zugenommen. Am häufigsten haben APIs eine Wasserstoffbindungsfähigkeit an ihrer Außenseite, was sie anfälliger für Polymorphismus macht, insbesondere im Fall von Kokristallsolvaten, von denen bekannt ist, dass sie unterschiedliche polymorphe Formen haben. Ein solcher Fall ist in der Droge Sulfathiazol, eine gemeinsame orale und topische antimikrobielle, die über hundert verschiedene Solvate hat. Im pharmazeutischen Bereich ist es daher wichtig, jede polymorphe Form eines Kokristalls zu screenen, bevor er als realistische Verbesserung des bestehenden Wirkstoffs angesehen wird. Pharmazeutische Kokristallbildung kann auch durch mehrere funktionelle Gruppen auf der API angetrieben werden, was die Möglichkeit von binären, ternären und höher geordneten Kokristallformen einführt. Nichtsdestotrotz wird der Cokristallbildner zur Optimierung der Eigenschaften des Wirkstoffs verwendet, kann aber auch allein bei der Isolierung und/oder Reinigung des Wirkstoffs verwendet werden, wie z. B. eine Trennung von Enantiomeren voneinander, sowie vor der Herstellung des Arzneimittels entfernt werden.
Die physikalischen Eigenschaften pharmazeutischer Kokristalle könnten sich dann mit unterschiedlichen Mengen und Konzentrationen der einzelnen Komponenten letztlich ändern. Eine der wichtigsten Eigenschaften, die sich bei Variation der Konzentrationen der Komponenten ändert, ist die Löslichkeit. Es hat sich gezeigt, dass, wenn die Stabilität der Komponenten geringer ist als der zwischen ihnen gebildete Cokristall, die Löslichkeit des Cokristalls geringer ist als die reine Kombination der einzelnen Bestandteile. Wenn die Löslichkeit des Co-Kristalls geringer ist, bedeutet dies, dass eine treibende Kraft für das Auftreten der Co-Kristallisation besteht. Noch wichtiger für pharmazeutische Anwendungen ist die Fähigkeit, die Hydratationsstabilität und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs durch Bildung von Kokristallen zu verändern, was enorme Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung hat. Der Cocrystal kann Eigenschaften wie Schmelzpunkt und Stabilität gegenüber relativer Luftfeuchtigkeit im Vergleich zum reinen API erhöhen oder verringern und muss daher von Fall zu Fall für ihre Verwendung bei der Verbesserung eines Arzneimittels auf dem Markt untersucht werden.
Es wurde ein Screening-Verfahren entwickelt, um die Bildung von Kokristallen aus zwei Komponenten und die Fähigkeit zur Verbesserung der Eigenschaften der reinen API zu bestimmen. Zunächst werden die Löslichkeiten der einzelnen Verbindungen bestimmt. Zweitens wird die Kokristallisation der beiden Komponenten ausgewertet. Schließlich werden Phasendiagramm-Screening und Pulver-Röntgenbeugung (PXRD) weiter untersucht, um die Bedingungen für die Co-Kristallisation der Komponenten zu optimieren. Dieses Verfahren wird immer noch durchgeführt, um Kokristalle von pharmazeutischem Interesse zu entdecken, einschließlich einfacher Wirkstoffe wie Carbamazepin (CBZ), einer häufigen Behandlung von Epilepsie, Trigeminusneuralgie und bipolarer Störung. CBZ hat nur eine primäre funktionelle Gruppe, die an der Wasserstoffbindung beteiligt ist, was die Möglichkeiten der Kokristallbildung vereinfacht, die seine Bioverfügbarkeit bei geringer Auflösung erheblich verbessern kann.
Ein weiteres Beispiel für ein API, das untersucht wird, wäre das von Piracetam oder (2-oxo-1-pyrrolidinyl) Acetamid, das verwendet wird, um das zentrale Nervensystem zu stimulieren und somit das Lernen und Gedächtnis zu verbessern. Es gibt vier Polymorphe von Piracetam, die eine Wasserstoffbindung des Carbonyl- und des primären Amids beinhalten. Es sind dieselben funktionellen Wasserstoffbindungsgruppen, die mit der Kokristallisation von Piracetam mit Gentisinsäure, einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID), und mit p-Hydroxybenzoesäure, einem Isomer des Aspirin-Vorläufers Salicylsäure, interagieren und diese verstärken. Unabhängig davon, welches API erforscht wird, ist die breite Anwendbarkeit und die Möglichkeit einer ständigen Verbesserung im Bereich der Arzneimittelentwicklung offensichtlich, was deutlich macht, dass die treibende Kraft der Kokristallisation weiterhin darin besteht, die physikalischen Eigenschaften zu verbessern, in denen die vorhandenen Kokristalle fehlen.
RegulationEdit
Am 16.August 2016 veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen Entwurf für eine regulatorische Klassifizierung von pharmazeutischen Co-Kristallen. In diesem Leitfaden schlägt die FDA vor, Co-Kristalle als Polymorphe zu behandeln, solange Beweise vorgelegt werden, um die Existenz ionischer Bindungen auszuschließen.
Energetische Materialienbearbeiten
Zwei Sprengstoffe HMX und CL-20 kristallisierten im Verhältnis 1:2 zu einem Hybridsprengstoff zusammen. Dieser Sprengstoff hatte die gleiche geringe Empfindlichkeit von HMX und fast die gleiche Sprengkraft von CL-20. Physikalisch Mischen Sprengstoffe erzeugt eine Mischung, die die gleiche Empfindlichkeit wie die empfindlichste Komponente hat, die Co-Kristallisation überwindet.