Claudin 1 in der Brusttumorigenese: Entdeckung einer möglichen neuartigen „Claudin 1“ -Untergruppe von Brustkrebs

Zusammenfassung

Claudine sind die Hauptkomponente der Tight Junctions in Epithelzellen und spielen als solche eine Schlüsselrolle bei der polarisierten Lokalisierung von Ionenkanälen, Rezeptoren und Enzymen zu den verschiedenen Membrandomänen. In dieser Hinsicht sind Claudine für die harmonische Entwicklung eines funktionellen Epithels notwendig. Darüber hinaus wurden defekte Tight Junctions mit der Entwicklung eines neoplastischen Phänotyps in Epithelzellen in Verbindung gebracht. Es wird daher angenommen, dass der Abbau von Zell-Zell-Interaktionen und die Deregulierung der Expression von Übergangsproteinen Schlüsselschritte bei Invasion und Metastasierung sind. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Claudine wichtige Teilnehmer an der Brusttumorigenese sind. In diesem Artikel diskutieren wir die jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der potenziellen Rolle von Claudin 1 bei Brustkrebs. Wir diskutieren auch die Bedeutung einer Untergruppe von Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebsen, die „hohe“ Spiegel des Claudin-1-Proteins exprimieren. Wir schlagen vor, dass Claudin 1 sowohl als Tumorsuppressor als auch als Tumorverstärker / -vermittler bei Brustkrebs fungiert.

1. Brustkrebs

Brustkrebs bleibt eine der am häufigsten diagnostizierten Krebsarten bei Frauen in Nordamerika . Basierend auf molekularen, epidemiologischen und histologischen Beobachtungen wurde in den letzten zehn Jahren ein morphologisches Progressionsmodell für Brustkrebs zusammengestellt . Dieses vorgeschlagene Modell (Abbildung 1) skizziert ein Kontinuum von Läsionen, die ein schrittweises Fortschreiten von Brustkrebs beschreiben, von epithelialer Hyperplasie über atypische Hyperplasie und duktales Karzinom in situ bis hin zu invasivem Karzinom und schließlich metastasierter Erkrankung . Trotz vieler Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von Brustkrebs bleibt die Metastasierung eine unüberwindliche Herausforderung. Etwa 40% der Frauen scheitern derzeit an primären Managementstrategien für Brustkrebs im Frühstadium und erliegen letztendlich der Krankheit.

Abbildung 1

Hypothetisches Modell der Brusttumorigenese und Progression. Das schrittweise Fortschreiten von Brustkrebs wird als Kontinuum von Läsionen von epithelialer Hyperplasie bis hin zu invasivem Karzinom und schließlich Metastasierung beschrieben.

Die Komplexität der Krankheitsdarstellung und die Einschränkungen bei der Identifizierung klinisch relevanter Patientengruppen bereiten den derzeitigen diagnostischen und therapeutischen Strategien für Brustkrebs große Schwierigkeiten. Ein wachsendes Verständnis der heterogenen Natur dieser Krankheit hat sich hauptsächlich aus cDNA-Mikroarray- und immunhistochemischen Studien ergeben, die zu einer Neudefinition von Brustkrebs-Untergruppen geführt haben . Bisher wurden 5 verschiedene Brustkrebskategorien identifiziert (Tabelle 1), basierend auf ER / PR-Status, Her2, CK5 / 6 und EGFR-Expression. Therapeutisch haben diese Subtypen gezeigt, dass sie eine Vielzahl von Reaktionen auf verschiedene Behandlungen zeigen . Der hormonempfindlichere luminale A-Subtyp (Tabelle 1) hat das günstigste Ergebnis, während der hormonunempfindlichere Her2- und der basale Subtyp aggressiver sind, die schlechteste Prognose aufweisen und weniger therapeutische Möglichkeiten haben . Offensichtlich wird die weitere Identifizierung verschiedener Subtypen von Brustkrebs mehr therapeutische Möglichkeiten bieten, um den Merkmalen einzelner Brustkrebspatientinnen zu entsprechen und unsere Fähigkeit zu verbessern, Patienten eine individuelle Behandlung anzubieten.

Es wurden zwei hypothetische Modelle vorgeschlagen, um die Entwicklung von Brustkrebs-Subtypen zu erklären . Im ersten Modell, dem linearen Modell, ist die Ursprungszelle für verschiedene Tumorsubtypen gleich (und somit wird der Tumorsubtyp durch erworbene genetische und epigenetische Ereignisse bestimmt). Im zweiten Modell, dem nichtlinearen Modell, ist die Ursprungszelle für die verschiedenen Subtypen unterschiedlich (vermutlich eine Stammzelle oder eine Vorläuferzelle). Neuere Arbeiten von Jeselsohn et al. hat Beweise dafür geliefert, dass es zwei Populationen von Vorläuferzellen gibt, von denen eine zu luminalähnlichem Brustkrebs und die andere zu basalähnlichem Brustkrebs führt.

2. Epithelialer mesenchymaler Übergang (EMT)

Es wird angenommen, dass der Erwerb des invasiven Phänotyps die bedeutendste Veränderung in der Brustkrebsbiologie darstellt, da er den ersten Schritt zur Entwicklung einer metastasierten Erkrankung darstellt. Wenn Zellen vom nichtinvasiven zum invasiven Phänotyp übergehen, werden sie ankerunabhängig und zeigen eine verbesserte Motilität sowie eine erhöhte Aggressivität, ein Prozess, der als epithelial-mesenchymaler Übergang (EMT) bezeichnet wird.

Während dieses Übergangs erwerben Epithelzellen einen mesenchymähnlichen Phänotyp durch Störung der interzellulären Adhäsion und verbesserte Motilität (zur Überprüfung siehe ). Es wird angenommen, dass Zellen von einem keratinreichen (epithelialen) Netzwerk zu einem vimentinreichen (mesenchymalen) Netzwerk wechseln, um ihre Beweglichkeit zu erleichtern . Mesenchymzellen können im Gegensatz zu Epithelzellen einzeln migrieren, in umgebendes Gewebe eindringen und sich an entfernte Stellen ausbreiten . Es wird daher angenommen, dass der Abbau von Zell-Zell-Interaktionen und die deregulierte Expression der Verbindungsproteine Schlüsselschritte bei Invasion und Metastasierung sind .

3. Tight Junctions

Tight Junctions sind die apikalsten interzellulären Übergänge und erscheinen als Netzwerk kontinuierlicher und anastomosierender Filamente auf der protoplasmatischen Fläche der Plasmamembran (Abbildung 2). Sie tragen zur transepithelialen Barriere bei, die den Transport von Ionen und kleinen Molekülen durch den parazellulären Weg steuert, eine Eigenschaft, die als „Barriere“ -Funktion bezeichnet wird . Tight Junctions sind auch entscheidend für die Organisation der Epithelzellpolarität und trennen die Plasmamembran in apikale und basolaterale Domänen . Darüber hinaus sind sie auch entscheidend für die polarisierte Lage von Ionenkanälen, Rezeptoren und Enzymen zu den Membrandomänen, die für strukturell und funktionell entwickelte Epithelien notwendig sind, eine Funktion, die als „Zaun“ -Funktion bezeichnet wird . Tight Junctions sind daher für die dichte Abdichtung von Zellschichten und die Aufrechterhaltung der Homöostase unerlässlich . Abgesehen von der Aufrechterhaltung der Zellpolarität und der parazellulären Funktionen sind Tight Junction-Proteine an der Rekrutierung von Signalproteinen beteiligt . In erster Linie bilden drei Arten von integralen Membranproteinen die Tight Junctions (Abbildung 2); die Claudine, Occludin und das (die) Verbindungsadhäsionsmolekül (e), wobei die Claudine und Occludin die beiden Hauptmolekülkomponenten bei der Bildung des Tight Junction-Strangs sind. Es wird angenommen, dass das Verbindungsadhäsionsmolekül als anfänglicher räumlicher Hinweis für die Bildung enger Verbindungen fungiert . In Verbindung mit den Adherenübergangsproteinen, die für die mechanische Adhäsion zwischen benachbarten Zellen und die Stabilisierung der gesamten vielzelligen Architektur verantwortlich sind, bilden sie den apikalen Übergangskomplex im Epithelgewebe .

Abbildung 2

Enge Kreuzungen. Tight Junctions sind die apikalsten interzellulären Übergänge in Epithelzellen. Die wichtigsten molekularen Komponenten der Tight Junctions sind die Claudine, Occludin und das Junctional Adhesion Molecule (JAM). Tight Junction Proteine bilden in Verbindung mit Adheren Junction Proteinen (Cadherin, Catenin) Epithelzellübergangskomplexe . Der Gap Junction befindet sich basal zum adheren Junction.

4. Tight-Junction-Proteine und Tumorentstehung

Es wurde ein starker Zusammenhang zwischen Tight-Junction-Proteinen und der Krebsentstehung festgestellt. Veränderungen in der Struktur und Funktion von Tight Junctions wurden in der Tat bei Adenokarzinomen verschiedener Organe berichtet . Ein Fehlen von Tight Junctions oder defekten Tight Junctions wurde auch mit der Entwicklung des neoplastischen Phänotyps in Epithelzellen in Verbindung gebracht . Solche Beobachtungen stimmen mit der akzeptierten Idee überein, dass die Störung von Tight Junctions zu einem Verlust der Kohäsion, Invasivität und dem Mangel an Differenzierung führt, wodurch die Tumorentstehung gefördert wird. Gegenwärtig stammt das meiste Wissen über die Rolle von Übergangsproteinen bei Krebs und insbesondere Brustkrebs aus Studien über das wichtigste Adherenübergangsprotein E Cadherin (zur Überprüfung siehe ). Es wird angenommen, dass die Herunterregulierung von Eitherin ein wichtiges molekulares Ereignis während des epithelial-mesenchymalen Übergangs ist . Im Gegensatz zu Epherin ist die Rolle der Tight-Junction-Proteine bei Brustkrebs nicht gut verstanden.

4.1. Die Claudine

Die Claudine sind die Hauptkomponente der Tight Junction, und 24 Mitglieder dieser Proteinfamilie wurden bisher identifiziert . Sie sind kleine Proteine mit einer Größe von 22 bis 27 kD und werden von mindestens 17 menschlichen Genen (Tabelle 2) codiert, die sich auf 12 verschiedenen Chromosomen befinden . Die Verteilung der Loci für die Claudin-Gene auf so viele verschiedene Chromosomen ist interessant, da im Allgemeinen viele Genfamilien die meisten, wenn nicht alle ihre Mitglieder auf einem Chromosom haben . Die breite Verteilung kann die multifunktionalen Eigenschaften dieser Proteine widerspiegeln. Drei Claudin-Gencluster sind auf Chromosom 3 (3q28), 4 (4q35.1) und 7 (7q11.23) leicht erkennbar, und es ist sehr wahrscheinlich, dass Mitglieder innerhalb dieser Cluster eine ähnliche Funktion und Gewebespezifität aufweisen . Abgesehen von diesen drei Claudin-Genclustern scheint es kein anderes offensichtliches Muster zu geben (Tabelle 2). Es ist möglich, dass die Erweiterung der Claudin-Genfamilie beim Menschen den Erwerb neuer Funktionen während der Evolution ermöglicht hat, wie für diese Genfamilie in Teleostfischen postuliert . Die Claudine haben eine gemeinsame Transmembrantopologie; Jedem Familienmitglied wird vorausgesagt, dass es vier Transmembrandomänen mit intrazellulären Amino- und Carboxyl-Termini im Zytoplasma und zwei extrazellulären Schleifen besitzt . Das Expressionsmuster der Claudin-Proteine ist gewebespezifisch ; die meisten Gewebe exprimieren jedoch mehrere Claudine, die entweder homotypisch oder heterotypisch interagieren können, um den Tight Junction-Strang zu bilden . Die genaue Kombination der Claudin-Proteine innerhalb eines bestimmten Gewebes bestimmt die Selektivität, Festigkeit und Dichtigkeit der engen Verbindung .

Bisher haben sich nur wenige Studien mit der Rolle von Claudinen bei Brustkrebs befasst, und die Ergebnisse zu ihrer Funktion sind nach wie vor umstritten . Bei mehreren Krebsarten, einschließlich Brustkrebs, wurde eine veränderte Proteinexpression einiger Mitglieder der Claudin-Familie nachgewiesen (siehe Übersicht ). Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Proteinexpression von Claudin 3 und 4 bei invasivem Brustkrebs hochreguliert ist, während auch bei invasivem Brustkrebs die Expression der Claudin 1- und 7-Proteine herunterreguliert wurde .

4.2. Claudin 1

Knockout-Mausexperimente haben gezeigt, dass das Tight-Junction-Protein Claudin 1 und nicht Occludin das Rückgrat des Tight-Junction-Strangs bildet und für die epidermale Barrierefunktion entscheidend ist . Die Expression von Claudin 1 wurde bei einer Reihe von Krebsarten untersucht (siehe Übersicht ). Es wurde gezeigt, dass sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der Claudin-1-Proteinexpression mit der Tumorentstehung assoziiert sind. Bei einigen Krebsarten, einschließlich Prostata- , Brust- und melanozytären Neoplasien , wurde der Verlust von Claudin 1 mit dem Fortschreiten und der Invasion von Krebs und dem Erwerb des metastasierten Phänotyps in Verbindung gebracht. Beim Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre korrelierte eine verminderte Expression von Claudin 1 mit einem Wiederauftreten und einem kürzeren krankheitsfreien Überleben, während bei Lungenkrebs gezeigt wurde, dass Claudin 1 die Expression von Invasions- / Metastasenverstärkern unterdrückt und die Expression von Krebsinvasions- / Metastasenunterdrückern erhöht, wodurch unterstützende Beweise dafür erbracht werden, dass es als Krebsinvasions- / Metastasenunterdrücker fungiert . Umgekehrt wurde bei anderen Krebsarten wie papillärem Schilddrüsen- oder Plattenepithelkarzinom , Eierstock- , Dickdarm- , Melanom- und Magenkarzinom eine Überexpression von Claudin 1 mit Aggressivität und dem erhöhten malignen Phänotyp in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben funktionelle Studien gezeigt, dass Claudin 1 die Aktivierung der Metalloproteinase MMP-2 rekrutieren und fördern und zu einem aggressiveren Phänotyp bei Mund- und Eierstockkrebs führen kann.

5. Claudin 1 bei normaler Brust und Brustkrebs

In der normalen Brustdrüse wurden Tight Junction-Proteine hauptsächlich in Bezug auf die Laktogenese untersucht . Frühere Arbeiten aus unserem Labor haben Claudin 1 als hochreguliertes Gen während der frühen Brustdrüseninvolution identifiziert , und es wurde festgestellt, dass seine Expression in verschiedenen Stadien der normalen Mausdrüsenentwicklung streng reguliert ist . In letzter Zeit hat das Interesse an der potenziellen Rolle von Claudin 1 bei Brustkrebs zugenommen. Obwohl die Studien noch relativ begrenzt sind, gibt es einige kritische Berichte, die einen klaren Zusammenhang zwischen der Claudin-1-Expression und dem Fortschreiten des Brustkrebses belegen. Die Mehrzahl der Studien weist auf eine Herunterregulierung oder einen vollständigen Verlust der Claudin-1-Expression bei malignen invasiven humanen Brustkrebserkrankungen und bei einigen humanen Brustkrebszelllinien hin . Kürzlich wurde auch über eine Korrelation zwischen der Claudin-1-Down-Regulation und dem Wiederauftreten der Krankheit berichtet . Darüber hinaus deuten funktionelle Studien auch darauf hin, dass Claudin 1 ein Schlüsselspieler in der Brusttumorigenese sein kann. Es wurde gezeigt, dass eine Herunterregulierung der Claudin-1-Genexpression zu einer neoplastischen Transformation von Brustepithelzellen führt . Außerdem wurde gezeigt, dass die Reexpression von Claudin 1 allein ausreicht, um Apoptose in einer menschlichen Brustkrebszelllinie zu induzieren . Es wurde auch vorgeschlagen, dass Claudin 1 allein ausreichen könnte, um eine Tight-Junction-vermittelte Gate-Funktion in metastasierten Tumorzellen auszuüben, selbst wenn andere Tight-Junction-assoziierte Proteine fehlen . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die subzelluläre Lokalisation von Claudin 1 (von uns und anderen ) bei invasivem Brustkrebs gestört ist, was zu einem Nachweis dieses Proteins im Zytoplasma führt. Interessanterweise wurde kürzlich ein Zusammenhang zwischen Claudin 1 und dem epithelialen mesenchymalen Übergang hergestellt. Wie bei jedem Cadherin wurde gezeigt, dass die Transkriptionsfaktoren Slug und Snail, Schlüsselmarker des epithelialen mesenchymalen Übergangs, an den Claudin-1-Promotor binden, was zu einer Unterdrückung seiner Aktivierung führt .

Zusätzliche Arbeiten aus unserem Labor haben auch den Nachweis erbracht, dass die Claudin-1-Expression bei Brustkrebs noch komplexer ist als ursprünglich angenommen. Unter Verwendung von Gewebe-Microarray-Strategien zeigten wir, dass in einer Kohorte von humanen invasiven Brustkrebsen, die gemischte pathologische Läsionen aufwiesen (340 Biopsien, die größten bisher untersuchten), nur ein kleiner Prozentsatz von Tumoren Claudin-1-Protein exprimiert. Die Häufigkeit von Claudin-1-positiven Tumoren war signifikant niedriger als die Häufigkeit von Tumoren, die als positiv für Claudin 3 und 4 beobachtet wurden, zwei Familienmitglieder, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie bei invasivem Brustkrebs beim Menschen überexprimiert wurden .

Da der ER-Status häufig als wichtiger Klassifikator von Brustkrebs angesehen wird (Tabelle 1), wollten wir feststellen, ob ein Zusammenhang zwischen Östrogen / Östrogenrezeptor und Claudin 1 besteht. Wir zeigten, dass bei ERve-Brustkrebs (189 Biopsien) eine signifikant geringe Anzahl von Tumoren (5%) positiv für die Claudin-1-Expression war, während bei den ERve-Tumoren (151 Biopsien) die Häufigkeit der positiven Tumorfärbung für Claudin 1 signifikant höher war (39%) . Eine positive Assoziation wurde auch mit EGFR gefunden, einem Marker für schlechte Prognose. Überraschenderweise wurde auch eine signifikante Korrelation mit Claudin 1 und Markern des basalähnlichen Subtyps von Brustkrebs gefunden , einem aggressiven Subtyp von Brustkrebs, der mit der schlechtesten Prognose und einem verringerten Überleben der Patientin verbunden ist. Wir haben auch zum ersten Mal gezeigt, dass in der Östrogenrezeptor-positiven (ERve) humanen Zelllinie MCF7 die Claudin-1-Expression in vitro durch Östrogen herunterreguliert wurde (unveröffentlichte Daten).

6. Ist Claudin 1 viel mehr als ein Tumorsuppressor in der Brusttumorigenese?

Bei verschiedenen Krebsarten wurde sowohl eine Über- als auch eine Unterexpression von Claudin 1 beobachtet, was die Komplexität seiner potenziellen Rolle bei der Karzinogenese verdeutlicht. Bei Brustkrebs zeigt die Mehrzahl der bisher veröffentlichten Studien, obwohl sie zahlenmäßig begrenzt sind, dass ein teilweiser oder vollständiger Verlust der Claudin-1-Expression mit einem erhöhten malignen Potenzial und einer erhöhten Invasivität sowie mit einem Wiederauftreten der Erkrankung korreliert . Außerdem wurde gezeigt, dass die Reexpression von Claudin 1 in Brustkrebszellen Apoptose induziert . Darüber hinaus zeigten unsere Gewebe-Microarray-Studien, dass eine signifikant niedrige Häufigkeit von invasivem Brustkrebs beim Menschen positiv für die Claudin-1-Expression war . Insgesamt liefern diese Studien Belege dafür, dass Claudin 1 als Tumorsuppressor bei der Tumorentstehung in der Brust wirkt.

Paradoxerweise hat unser Labor auch Beweise dafür geliefert, dass die Rolle von Claudin 1 bei Brustkrebs viel mehr als ein Tumorsuppressor sein kann. Wir haben in unseren TMA-Studien gezeigt, dass die Häufigkeit von Claudin-1-positiven Tumoren bei ERve-Brustkrebs signifikant höher war als bei ERve-Brustkrebs . Unseres Wissens sind diese Studien der erste Bericht, der sich mit der Claudin-1-Expression bei Brustkrebs im Zusammenhang mit dem ER-Status befasst. Wir zeigten weiter, dass die Claudin-1-Positivität (sowie Claudin 4) signifikant mit dem basalähnlichen Subtyp von Brustkrebs assoziiert war, einem der aggressivsten Subtypen . In einer aktuellen Studie von Kulka et al., 2008 wurde gezeigt, dass die Claudin-4-Expression im basalähnlichen Subtyp von Brustkrebs signifikant höher war . Da Claudin 1 allgemein als „Tumorsuppressor“ bei Brustkrebs angesehen wird, waren unsere Beobachtungen unerwartet. Wie können solche Beobachtungen rationalisiert werden? Es gibt einige mögliche Szenarien, die diese Ergebnisse erklären können. Erstens ist es plausibel, dass während der Tumorentstehung nicht alle Tumorzellen die Claudin-1-Expression verlieren. In Übereinstimmung mit dem vorgeschlagenen nichtlinearen Modell von Brustkrebs-Subtypen ist es möglich, dass die Zellen, die die Claudin-1-Expression beibehalten, die Zellen sind, die bereits vorherbestimmt sind, ERve-basal-ähnliche Brustkrebserkrankungen zu werden. Dann kann in diesen Zellen die Rolle von Claudin 1 eher die eines Tumorpromotors als eines Tumorsuppressors sein. Auf der anderen Seite, wenn man das lineare Modell der Brustkrebs-Subtypen betrachtet , wird angenommen, dass Tumorzellen von ERve zu ERve fortschreiten, wenn der Krebs fortschreitet. Wird dann die erhöhte Häufigkeit von Claudin-1-positiven Tumoren in der ERve-Kohorte auf eine Reexpression von Claudin-1 in diesen Tumoren zurückgeführt? Ein solches Konzept wird durch die signifikant höhere Expression der Claudin-1-Färbung (ein Indikator für die Proteinexpression) unterstützt, die in den ERve-Tumoren beobachtet wurde. Hier wird somit die Tumorsuppressorfunktion des reexprimierten Claudin 1 eliminiert und nun durch eine tumorverstärkende Funktion ersetzt, wodurch die Brusttumorigenese erleichtert wird. Diese Reexpression von Claudin 1 könnte auf eine Reihe von mildernden Faktoren zurückzuführen sein, einschließlich genetischer Mutation im Claudin 1-Gen oder epigenetischer Modifikation des Proteins. Sequenzanalysestudien der kodierenden Region von Claudin 1 bei sporadischen und erblichen Brustpatienten konnten jedoch keine signifikante Mutation identifizieren, die für die Veränderung der Claudin 1-Genexpression in Brusttumoren verantwortlich sein könnte. Eine interessante Möglichkeit besteht darin, dass das höhere Niveau des Claudin-1-Proteins auf einen defekten Wechselwirkungspartner zurückzuführen sein könnte, was dazu führt, dass Claudin-1 nicht mehr zur Membran zurücktransportiert werden kann, wo es einer weiteren Abwärtsregulation durch andere Faktoren entgehen kann und daher zu einer Akkumulation von Claudin-1 im Zytoplasma führt. Letzteres wurde kürzlich für E Cadherin nachgewiesen . Darüber hinaus wird angenommen, dass die genaue Kombination von Claudin-Proteinen innerhalb eines bestimmten Gewebes die Stärke der engen Verbindung bestimmt . Somit kann eine der Folgen dieser abweichenden Akkumulation von Claudin 1 in den invasiven ERve-Brustkrebsen eine Neudefinition der Zusammensetzung der engen Verbindung sein, die die Integrität der Verbindung weiter untergräbt und dadurch die Tumorprogression weiter erleichtert. Zusammengenommen scheint die Rolle von Claudin 1 über die eines Tumorsuppressors hinauszugehen. Wir möchten vorschlagen, dass Claudin 1 sowohl als Tumorsuppressor als auch als Tumor wirkt Enhancer / Facilitator bei Brustkrebs. Wir schlagen weiterhin vor, dass seine tumorfördernde Rolle besonders mit den ERve-Brustkrebs-Subtypen assoziiert ist (Abbildung 3).

Abbildung 3

Ein hypothetisches Modell der Claudin-1-Expression in verschiedenen Brustkrebs-Subtypen. Dieses Modell schlägt vor, dass claudin 1 ist ein Tumorsuppressor in den ER + ve-Subtypen von Brustkrebs (luminal A und B) und ein Tumor-Enhancer / Facilitator in den er∠ve-Subtypen (basal-like, Her2-exprimierend, normal-like). Während eine signifikante Assoziation zwischen Claudin 1 und dem basalähnlichen Subtyp nachgewiesen wurde, muss dies für den Her2-überexprimierenden und den normalähnlichen Subtyp noch bestimmt werden.

Kürzlich wurde ein „Claudin Low“ -Subtyp von Brustkrebs identifiziert, der hauptsächlich ERve war und eine geringe Expression von Claudin 3, 4 und 7 aufwies . Wir möchten weiterhin einen „Claudin High“ -Subtyp vorschlagen, der ER-ve ist und eine hohe Expression von Claudin 1-Protein (und Claudin 4) aufweist. Dieser Subtyp würde die basalähnlichen Brustkrebsarten einschließen und die ERve luminalen Subtypen ausschließen. Die klinische Bedeutung einer hohen Expression des Claudin-1-Proteins bei ERve-Brustkrebs und seiner Assoziation mit dem basalähnlichen Subtyp kann seine mögliche Verwendung als diagnostischer und prognostischer Indikator für eine bestimmte Brustkrebs-Untergruppe identifizieren.

7. Zukunftsperspektiven

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Claudin 1 eine einzigartige Rolle bei Brustkrebs und dem Fortschreiten von Brustkrebs spielt. Da Claudin 1 ein Transmembranprotein mit zwei großen extrazellulären Schleifen ist, ist es ein potenziell attraktiver Kandidat für den Einsatz in therapeutischen Strategien. Während wir beginnen, die Rolle von Claudin 1 bei der Brustkrebsprogression anzusprechen, bleiben uns viele unbeantwortete Fragen. Wie hoch ist das Expressionsniveau des Claudin-1-Proteins in verschiedenen histologischen Subtypen von Brustkrebs? Was löst seine Regulation aus und bewirkt, dass Claudin 1 seine Rolle in verschiedenen Stadien des Fortschreitens von Brustkrebs wechselt? Warum reichert sich Claudin 1 im Zytoplasma an? Gibt es eine Mutation im Claudin-Gen oder Protein im basalähnlichen Subtyp von Brustkrebs? Arbeitet Claudin 1 zusammen mit anderen Claudinen oder Verbindungsproteinen wie Eutherin? Gibt es ein Kreuzgespräch mit dem Östrogenrezeptorweg? Es ist klar, dass detailliertere Studien zur funktionellen Analyse sowohl in vitro als auch in vivo gerechtfertigt sind.

Man kann nur vorhersagen, dass in naher Zukunft mehr Brustkrebs-Subtypen identifiziert werden und ein klareres Verständnis der zellulären und molekularen Veränderungen, die während der Brusttumorigenese auftreten, von entscheidender Bedeutung sein wird, um ein effektiveres Patientenmanagement zu ermöglichen und sich direkt auf die Senkung der Sterblichkeitsraten auszuwirken. Nur durch ein solches Verständnis werden neue Biomarker identifiziert, die über metastasierende Veränderungen und das Fortschreiten von Brustkrebs berichten und als therapeutische Ziele dienen, die letztendlich zu einem spezifischen und individualisierten Patientenmanagement führen.

Danksagung

Die Autoren danken der Finanzierung dieser Arbeit, die von der Manitoba Medical Services Foundation, der Paul Thorlakson Foundation und der Canadian Breast Cancer Foundation bereitgestellt wurde.