Léčba obezity u dětí a dospívajících | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) je derivát biguanidu používaný k léčbě diabetes mellitus 2.typu u dospělých a dětí ve věku nejméně 10 let.30 nadbytek tělesného tuku je spojen s inzulínovou rezistencí a dysglykémií a může předpovídat vývoj diabetu 2. typu a/nebo metabolického syndromu u dětí.31-33 Metformin aktivuje adenosinmonofosfátem aktivovanou proteinkinázu, aby snížil produkci glukózy v játrech, snížil absorpci glukózy ve střevě a zvýšil citlivost na inzulín zlepšením absorpce a využití periferní glukózy.30 Metformin navíc inhibuje lipogenezi tukových buněk a může snížit příjem potravy zvýšením peptidu podobného glukogenu.34 ačkoli metformin není schválen FDA pro léčbu dětské obezity, byl hodnocen v několika malých klinických studiích na snížení hmotnosti u dětí a dospívajících, kteří jsou obézní, obézní s hyperinzulinemií nebo kteří získali nadměrnou hmotnost sekundárně po léčbě atypickým antipsychotikem. Tabulka 2 shrnuje použití metforminu k léčbě obezity u dětí a dospívajících.35-48

v roce 2006 byla provedena zkřížená studie s cílem vyhodnotit účinek na složení těla a citlivost na inzulín u 28 dětí a dospívajících (průměrný věk 12, 5 ± 2, 2 let), kteří byli odkázáni na endokrinní kliniku pro obezitu (výchozí BMI, 35, 2 ± 5, 1 kg / m2) a klinické podezření na inzulínovou rezistenci.35 pacientů zahrnutých do studie mělo 89% v rodinné anamnéze metabolický syndrom a acanthosis nigricans. Pacienti dostávali metformin nebo placebo po dobu 6 měsíců, každý s 2týdenním vymývacím obdobím mezi léky. Nebyly provedeny žádné úpravy stravy ani životního stylu. Metformin měl větší účinek než placebo na hmotnost (-4,35 kg, p=0,02), BMI (-1,3 kg/m2, p=0,002), obvod pasu (-2,8 cm, p=0,003) a subkutánní břišní tukovou tkáň (-52,5 cm2, p=0,002). Nebyly však zaznamenány žádné významné přínosy pro citlivost na inzulín, ačkoli byl pozorován příznivý léčebný účinek pro inzulín nalačno (-2, 2 mU / L, p=0, 011) a glukózu nalačno (-0, 2 mmol/L, p=0, 048).

další studie zahrnovala 43 obézních dětí a dospívajících (průměrný věk 12,5 ± 3,6 let), kteří pokračovali ve zvyšování BMI navzdory nejméně 3 měsícům ambulantního cvičení a výživového poradenství.Bylo studováno 36 pacientů, kteří dostávali metformin plus multivitamin po dobu až 16 měsíců. Účinnost byla hodnocena na základě změn BMI. Pacienti byli stratifikováni na základě rasy a citlivosti na inzulín před léčbou, která byla stanovena použitím perorálních testů glukózové tolerance. Studie dospěla k závěru, že metformin byl účinný při podpoře snížení BMI a BMI z-skóre za předpokladu, že pacient byl rezistentní na inzulín a kavkazský (-2, 7 kg / m2 po 4 měsících, p<0, 001 a -1, 6 kg/m2 po 12 měsících, p=0, 32). Afroameričtí pacienti nereagovali na metformin a měli zvýšení BMI při 4měsíčních a 12měsíčních následných návštěvách (+0, 5 kg / m2, p=0, 57; a + 4, 6 kg/m2, p=0, 53). Tato studie měla vyšší procento afroamerických pacientů (tj. 38%) než podobné studie,37, které mohly ovlivnit výsledek BMI z-skóre. Studie se tedy rozhodla hlásit výsledky podle etnického původu a ne pro celou studovanou populaci.

dlouhodobá studie hodnotila účinky na BMI u 39 obézních, euglykemických adolescentů s průměrným věkem 14,8 ± 1,3 roku).37 pacientů bylo randomizováno 1: 1 až 48 týdnů léčby metforminem s prodlouženým uvolňováním (xr) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) nebo placebem, následovalo dalších 48 týdnů sledování. Na konci léčby skupina metforminu XR významně snížila BMI ve srovnání se zvýšeným BMI ve skupině s placebem (p = 0, 03). Tento rozdíl v BMI přetrvával 12 až 24 týdnů po ukončení léčby. Sekundární výsledky zahrnovaly složení těla, břišní tuk a index inzulínové rezistence; bylo zjištěno, že všechny nejsou statisticky významné.

další studie zkoumaly účinky metforminu s denními dávkami 1 až 1.7 g denně u obézních dětí a dospívajících s hyperinzulinemií, u kterých může být zvýšené riziko komorbidit souvisejících s obezitou.1 morbidně obézní hyperinzulinemičtí adolescenti (průměrná hmotnost 116 ± 5, 1 kg) byli hodnoceni z hlediska účinků metforminu na citlivost na hmotnost, lipidy a inzulín.38 dvacet čtyři pacientů bylo umístěno na nízkokalorickou dietu kromě metforminu nebo placeba po dobu 8 týdnů. Ve srovnání se skupinou s placebem měla skupina s metforminem větší úbytek hmotnosti (p <0, 01), větší pokles tělesného tuku (p<0.001) a větší útlum plochy pod křivkou inzulínová odpověď na perorální test tolerance glukózy (p< 0,001). U subjektů léčených metforminem to bylo spojeno se zvýšenou citlivostí na inzulín stanovenou poměrem glukózy a inzulínu v plazmě nalačno a odpovídajícím snížením hladin cholesterolu, triglyceridů a volných mastných kyselin (p<0, 01, P<0, 05).

další studie hodnotila účinek metforminu na BMI, glukózovou toleranci a sérové lipidy u 29 obézních dospívajících (průměrný věk 14,4 ± 0,6 let).39 kritéria pro zařazení zahrnovala hyperinzulinemii nalačno a rodinnou anamnézu diabetu 2. typu. Bylo však stanoveno, že pacienti jsou nediabetičtí na základě koncentrací glukózy v séru a hemoglobinu A1c nalačno. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali metformin nebo placebo po dobu 6 měsíců bez omezení kalorií. Metformin způsobil pokles BMI (-1, 3% od výchozí hodnoty; SD, 0, 12) a hladiny glukózy nalačno (84, 9 ± 2, 2 mg% vs. 75, 1 ± 1, 6 mg%; obojí, p<0, 02). Koncentrace inzulínu nalačno také klesaly ve skupině léčené metforminem od výchozích hodnot (p< 0, 01). Naproti tomu hladiny BMI a glukózy nalačno vzrostly ve skupině s placebem, zatímco hladiny inzulínu nalačno se nezměnily od výchozích hodnot. Navíc sérové lipidy klesaly jak ve skupinách léčených placebem, tak ve skupinách léčených metforminem, i když ani jeden nebyl statisticky významný.

dosud největší studie s metforminem zahrnovala 120 obézních tureckých dětí a dospívajících (průměrný věk 11,8 ± 2 let.8 let) a snažil se stanovit účinnost nízkých dávek metforminu v kombinaci s individuálně přizpůsobenou dietou, cvičením a behaviorální terapií po dobu 6 měsíců ve srovnání s placebem pro zvýšení tělesné hmotnosti a hyperinzulinémii.40 ve skupině s metforminem došlo k významnému poklesu BMI (28, 5 ± 3, 4 až 26, 7 ± 4 kg/ m2, P<0, 001), indexů postprandiální citlivosti na inzulín a inzulín (p<0, 001). Mezi skupinami však nebyly zaznamenány žádné významné změny v sekundárních výsledcích systolického a diastolického krevního tlaku nebo sérových lipidů.

v menší Švýcarské studii dostávalo 70 obézních dětí a dospívajících rezistentních na inzulín (průměrný věk 13,7 ± 2,1 roku) nízké dávky metforminu oproti placebu.41 všichni pacienti vykazovali komorbidity související s obezitou, včetně rysů metabolického syndromu. Výsledky metabolických parametrů, včetně hodnocení homeostázového modelu pro index inzulínové rezistence (HOMA-IR) a index citlivosti na inzulín, jsou biomarkery inzulínové rezistence, zlepšené u 73% pacientů léčených metforminem ve srovnání s 54% pacientů ve skupině s placebem (p=0, 048); BMI zůstal nezměněn.

samostatná studie hodnotila metformin kombinovaný s úpravou životního stylu u 30 obézních čínských dospívajících (průměrný věk 12 ± 1,7 let) s metabolickým syndromem definovaným jako inzulínová rezistence, hypertenze a dyslipidemie. Dvacet z 30 účastníků, kteří dokončili 3měsíční následnou návštěvu, zaznamenalo snížení hladiny BMI, krevního tlaku, triglyceridů a cholesterolu v séru a HOMA-IR (všechny p<0,001).42

další studie zkoumaly metformin ve vyšších denních dávkách (tj. Dvacet osm dospívajících (průměrný věk 15 ± 2 roky) bylo přijato z kliniky obezity, aby dostávali metformin nebo placebo po dobu 4 měsíců.43 pacientů mělo hyperlipidemii, kardiovaskulární rizikové faktory a zvýšené indexy citlivosti na inzulín. Výsledky zjistily významnou změnu v BMI (p=0, 02) a hladinách inzulínu nalačno (p=0, 05); snížení citlivosti na inzulín však nebylo významné (p = 0, 1), pokud bylo upraveno podle výchozích rozdílů. Kromě toho se obnova srdeční frekvence po krokovém cvičení významně zlepšila po metforminu ve srovnání s placebem (p = 0, 03). Protože se ukázalo, že obnovení srdeční frekvence je silným prediktorem celkové úmrtnosti a vývoje diabetu 2. typu, snížení naznačuje možné snížení kardiovaskulárních rizikových faktorů.49,50

byly provedeny dvě další studie s velkými denními dávkami metforminu u dospívajících rezistentních na inzulín. Dvacet pět pacientů (průměrný věk 13,1 ± 3 roky) s významnou rodinnou anamnézou diabetu 2.typu bylo randomizováno, aby kromě metforminu nebo placeba dostávali strukturovanou intervenci životního stylu.44 výsledky byly významné pro snížení BMI a sérových lipidů (p< 0.05) včetně hladin triglyceridů, HDL a LDL ve farmakologické léčebné skupině. Hladiny inzulínu nalačno a HOMA-IR se v intervenční skupině pro životní styl snížily od výchozích hodnot, ale hladiny se významně nezměnily s životním stylem a metforminem ve srovnání s kontrolou. Podobně 85 dospívajících (průměrný věk 15,5 ± 1,7 let) s významnou rodinnou anamnézou diabetu 2.typu dostávalo metformin nebo placebo spolu s měsíčním stanovením cílů pro úpravu stravy a cvičení. 45 nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami v úbytku hmotnosti nebo v míře metabolismu glukózy. Byl však zaznamenán rozdíl mezi pohlavími, protože ženy užívající metformin měly významný pokles BMI (p =0, 02). Kromě toho, když bylo zjištěno, že pacienti dodržují metformin a snižují velikost porce jídla, snížení BMI bylo ≥5%.

poslední studie s metforminem je pozoruhodná, protože se jedná o první studii, která hodnotí účinky na tělesnou hmotnost a složení u obézních dětí rezistentních na inzulín (průměrný věk 10,1 ± 1,6 roku).46 zahrnutých pacientů mělo významnou rodinnou anamnézu diabetu typu 2, hyperlipidemie a 26, 4% ve skupině s metforminem a 31.9% ve skupině s placebem mělo diagnózu dětského metabolického syndromu. Výsledky byly podobné jako u dospívajících studií, protože metforminová skupina měla významně větší pokles BMI, BMI z-skóre a tělesné hmotnosti (rozdíl -3, 38 kg, p<0, 001).47 plazmatická glukóza nalačno (p=0, 007) a HOMA-IR-IR (p=0, 006) se také zlepšily více ve skupinách s metforminem než ve skupině s placebem.

v poslední době byl metformin také hodnocen z hlediska vlivu na regulaci tělesné hmotnosti u dospívajících (průměrný věk 13,3 ± 2,4 let), kteří dostávali atypická antipsychotika (tj. olanzapin, risperidon nebo kvetiapin).48 během 16týdenního léčebného období došlo k malé změně hmotnosti dospívajících léčených metforminem (průměr = -0,03 kg / týden), zatímco ti, kteří dostávali placebo, pokračovali v přibývání na váze (průměr = +0,31 kg/týden).

Stručně řečeno, obézní děti a dospívající,kterým byl podáván metformin 1-2 g /den po dobu až 48 týdnů, měly snížení BMI ve srovnání s placebem nebo výchozí skupinou o -0,16 až 3,2 kg/m2.35-40, 42, 43-46, 48 jedna studie však pozorovala mírné zvýšení BMI (+0,07 kg/m2) během 6měsíčního léčebného období, ačkoli výsledek byl shledán nevýznamným.41 zdá se, že délka léčby přispěla ke zvýšení účinnosti, zatímco velikost dávky metforminu neměla vliv. Větší změny BMI byly pozorovány během 3-až 4měsíčního léčebného období s menším účinkem zaznamenaným 6-12 měsíců po zahájení léčby metforminem.35-46, 48 navíc jedna studie pozorovala významný rozdíl v BMI ve skupině léčené metforminem (+0, 5 kg / m2) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (-0, 8 kg/m2) při 1letém sledování s ohledem na změnu životního stylu, která má větší dopad na dlouhodobé cíle.37

existuje několik omezení studií. Kolektivně malý počet účastníků mohl zakrýt možné rozdíly mezi oběma skupinami. Studie také zahrnovaly těžce obézní pacienty, z nichž většina pokračovala v přibývání na váze s úpravou životního stylu před zahájením léčby. Člověk by očekával větší změnu BMI vzhledem k nadměrné hmotnosti pacientů. Nicméně, sebemotivace a porozumění poradenství v oblasti úpravy životního stylu nebyly řešeny, což naznačuje, že zapsaní pacienti mohou být obtížnější léčit oba, s léky nebo bez nich.

přestože byly hlášeny mírné gastrointestinální účinky včetně nauzey, uvolněné stolice a břišního diskomfortu, byl metformin u většiny pacientů dobře snášen.35,37-43,45 navíc nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky a míra adherence léků byla podobná jako u placeba (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 vyšší míra gastrointestinálních účinků byla pozorována u metforminu v pediatrické studii (děti ve věku 6-12 let); během jednoho měsíce léčby se však gastrointestinální vedlejší účinky nelišily od placeba a pouze 1 dítě vypadlo z důvodu nesnášenlivosti léků.46 dvě další studie zaznamenaly pouze 3 další pacienty, kteří vypadli z důvodu gastrointestinálních vedlejších účinků.41,45 většina účastníků, kteří ukončili studium, tak učinila kvůli pokračujícímu přírůstku hmotnosti, nedodržení nebo jiným faktorům, které nesouvisejí se studiem.37,44,45,48

rozdíly v etnicitě a rase mohou také hrát roli při léčbě metforminem. Ve dvou studiích v USA bylo prokázáno, že metformin je účinnější u bělochů než Afroameričané a / nebo Hispánci.36,45 kromě rozdílů BMI byly ve výše popsaných studiích měřeny sérové lipidy, citlivost na inzulín, index inzulínové rezistence, inzulín nalačno a glukóza, což vedlo k různým výsledkům. S velkými rozdíly ve výsledcích a malými velikostmi vzorků, mohou existovat rozdíly v konkrétní rase nebo etnických skupinách, které současné studie nezjistily. Účinky účinnosti metforminu by proto měly být studovány u větších skupin etnicky rozmanitých dětí a dospívajících.

dlouhodobá léčba a následné sledování nebyly také studovány, protože nejdelší doba léčby byla 48 týdnů a následovalo dalších 48 týdnů sledování. Přestože metformin během krátkodobé léčby způsobuje mírný úbytek hmotnosti, není známo, zda má příslib udržení úbytku hmotnosti po letech používání u dětí a dospívajících. Nežádoucí účinky, jako jsou zvýšené laktátové nebo jaterní enzymy, nebo vedlejší účinky, zejména gastrointestinální, jsou nezbytné k vyhodnocení během a po dlouhodobém užívání. Kromě toho může metformin prospět zhoršené homeostáze glukózy nebo zvýšení sérových lipidů u dětí a dospívajících s vysokým rizikem rozvoje diabetu 2. typu nebo kardiovaskulárních onemocnění, i když jsou opět zapotřebí dlouhodobé studie.