buněčný cyklus je řada událostí, které regulují život buňky. Tato regulace je výsledkem kombinace několika signálů z různých regulačních drah, které jsou aktivovány v reakci na specifické podněty. Buněčný cyklus má ústřední roli při kontrole buněčného růstu a proliferace. Často se stává cílem genetické změny, jejíž akumulace může vést k deregulaci těchto uspořádaných událostí a může souviset s nástupem rakoviny. S rostoucím chápáním důležité role regulace buněčného cyklu při tvorbě nádorů a apoptóze byly inhibitory buněčného cyklu dále studovány v oblasti léčby rakoviny.
inhibitory cyklin-dependentní kinázy (CDK)
progrese buněčným cyklem je zajištěna konkrétními proteinovými komplexy, cyklin-dependentními kinázami (CDK). CDK jsou Rodina vysoce konzervovaných serin / threoninkináz, které mají v určité oblasti vysokou homologii. CDK mohou řídit buněčný cyklus fosforylací různých cílů, které mohou být následně aktivovány nebo inaktivovány. Regulace aktivity CDK / cyklinu může nastat prostřednictvím regulačních proteinů, jako jsou inhibitory CDK (CKIs). CKIs může inhibovat aktivitu CDK asociací in vivo s podjednotkou CDK, cyklinem nebo komplexem cyklin/CDK. K této inhibici může dojít různými způsoby, jako je inhibice aktivity CDK kinázy, interference s aktivací CDK zprostředkovanou CAK nebo konkurence s cykliny ve vazbě na katalytickou podjednotku. Inhibiční proces může být proveden jedním nebo kombinací těchto mechanismů. Exprese těchto CKI může být indukována podněty, jako je stárnutí, inhibice kontaktu, extracelulární anti-mitogenní faktory a kontrolní body buněčného cyklu.
jejich role v řízení buněčného cyklu je zásadní. V několika formách rakoviny jsou mutovány CKI, jako jsou p16 a p27. Také bylo zjištěno, že jsou degradovány u několika typů rakoviny. Nízké hladiny hladin p27 korelují se špatnou klinickou prognózou. Tyto inhibitory mohou být v případě potřeby upregulovány, čímž blokují aktivaci CDK cyklinem. To zastaví buňku v určité části buněčného cyklu, dokud nejsou podmínky takové, že může pokračovat směrem k proliferaci nebo, pokud je to nutné, být nasměrován k buněčné smrti.
- rodina INK4
existují dvě rodiny CKIs. První rodina zahrnuje proteiny INK4 (inhibitory CDK4), které jsou pojmenovány pro svou schopnost specificky inhibovat katalytické podjednotky CDK4 a CDK6. Tato rodina zahrnuje čtyři proteiny, p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c a p19INK4d. tyto proteiny jsou složeny z několika ankirinových opakování a vážou se pouze na CDK4 a CDK6.
| INK4 | popis |
| p15 | cyklin-dependentní inhibitor kinázy 4 B, také známý jako multiple tumor supresor 2 (MTS-2) nebo p15INK4b, je indukován léčbou TGF a je exprimován všudypřítomně. Protein je kódován genem CDKN2B u lidí, který je často odstraňován u lidských rakovin, což naznačuje, že ztráta genu může být významná ve vývoji určitých typů nádorů. |
| p16 | p16, také známý jako p16INK4a, inhibitor cyklin-dependentní kinázy 2A a multiple tumor supresor 1, je kódován genem CDKN2A u lidí. Byl identifikován při dvouhybridním screeningu pomocí CDK4 jako návnady. p16 může blokovat funkci CDK4 a CDK6 sekvestrováním katalytické podjednotky nebo blokováním kinázové aktivity předem smontovaných komplexů. Vzhledem k tomu, že několik lidských rakovin je spojeno se ztrátou funkce p16, byl tento gen navržen jako tumor supresor in vivo. |
| p18 | p18, také známý jako inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4 C, je enzym, který je u lidí kódován genem CDKN2C. ukázalo se, že p18 interaguje s CDK4 nebo CDK6 a zabraňuje aktivaci CDK kináz, a tak funguje jako regulátor růstu buněk, který řídí progresi buněčného cyklu G1. Jak p18, tak p19 jsou široce distribuovány v různých typech buněk a tkáních. |
| p19 | p19, také známý jako inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4 D, je enzym, který je u lidí kódován genem CDKN2D. U některých typů buněk hladiny P19 oscilují během buněčného cyklu a procházejí indukcí, když buňky vstupují do fáze S. p19 může fungovat tak, že reguluje aktivitu cyklin d-dependentních kináz, když buňky opouštějí fázi G1. Všechny čtyři inhibitory mají podobné vlastnosti a mohou reagovat odlišně na antiproliferativní signály. |
- Rodina CIP / KIP
druhá rodina se skládá z členů rodiny Cip/Kip a zahrnuje p21Cip1, p27Kip1 a p57Kip2, které všechny obsahují charakteristické motivy v rámci svých aminokonečných skupin, které jim umožňují vázat se na cyklinové i CDK podjednotky. Členové rodiny Cip se vážou a inhibují aktivní komplex cyklin / CDK.
| CIP / KIP | popis |
| p21 | p21Cip1, také známý jako inhibitor cyklin-dependentní kinázy 1 nebo protein 1 interagující s CDK, je kódován genem CDKN1A u lidí a může působit jako silný a univerzální inhibitor aktivity CDK. Inhibuje kinázy CDK2, CDK4 a CDK6 a je schopen indukovat zástavu buněčného cyklu v G1 při nadměrné expresi. V normálně cyklických buňkách je p21 v komplexu s cyklinem / CDK. |
| p27 | cyklin-dependentní inhibitor kinázy 1B (p27Kip1) je inhibitor enzymu, který je u lidí kódován genem CDKN1B. p27 byl identifikován v řadě studií o inhibiční aktivitě růstu indukované TGF, a v jiné studii byl izolován dvouhybridním screeningem, za použití CDK4 jako návnady. p27 je strukturálně příbuzný s p21 a inhibuje komplexy CDK2, CDK3, CDK4 a CDK6 in vitro. |
| p57 | cyklin-dependentní inhibitor kinázy 1C (p57, Kip2) je protein, který je u lidí kódován genem CDKN1C. p57 se váže a inhibuje několik komplexů cyklin/CDK a jeho exprese se zdá být omezena tkání. zdá se, že p57, stejně jako p27, nevyžaduje pro svou funkci p53 a pRb. P57 mapuje chromozomální lokus 11p15, který prochází častými delecemi nebo přestavbami v mnoha formách lidské rakoviny. |
Tumor supresor a kontrola buněčného cyklu
transformace nádoru je vícestupňový proces zahrnující klonální akumulaci genetických lézí ovlivňujících protoonkogeny nebo tumor supresorové geny. Produkty těchto genů později hrají důležitou roli v drahách signální transdukce řízením buněčného cyklu, buněčné diferenciace a dokonce i buněčné smrti. Nyní existuje stále více důkazů, že normální progrese buněčného cyklu je výsledkem vyvážené interakce mezi více regulačními faktory, jako jsou produkty genu potlačující nádor a proteiny spojené s buněčným cyklem. Není divu, že základní změny v nádorových supresorových genech mohou mít za následek neregulovaný buněčný cyklus a případnou transformaci nádoru. Proto mohou lidé definovat rakovinu jako genetické onemocnění buněčného cyklu.
prototypem tumor-supresorových genů jsou p53 a RB. Zapojení těchto nádorově supresorových genů do rakoviny je rozšířené a geny často vykazují velkou specificitu pro konkrétní typy nádorů. Nejběžnější změna nalezená v těchto genech je reprezentována delecí nebo bodovou mutací. Kromě toho může inaktivace nádorově supresorových genů vyplývat z interakce s virovými onkoproteiny. Ve skutečnosti jsou virová činidla schopna integrace do genetického materiálu hostitele a mohou interferovat s regulací normálního buněčného růstu a proliferace interakcí s funkcí nádorových supresorových genů, jako jsou rodiny p53 a pRb.
buněčná regulace a řízení buněčného cyklu
buněčný cyklus není nezávislý buněčný mechanismus, ale proces, který úzce souvisí s jinými buněčnými regulačními mechanismy. Například proteiny, které regulují remodelaci chromatinu, také ovlivňují buněčný cyklus, jako je gen ADNP; proteiny, které inhibují metabolismus buněčné energie, také inhibují buněčný cyklus, jako je ALDH1L1; proteiny, které inhibují růst rakovinných buněk a kondenzaci chromatinu, mohou také působit jako proteiny inhibitoru buněčného cyklu, jako je ASB2. Další buněčný proces, včetně apoptózy, buněčného růstu, ubikvitinace, transkripce reagující na vápník a kol., může ovlivnit normální buněčný cyklus. Buněčná biologie je komplexní a interagující síť, takže abyste plně porozuměli mechanismům inhibitorů buněčného cyklu, musíte pochopit proces regulace multiplexních buněk.
závěr
inhibitory buněčného cyklu mají široké vyhlídky v oblasti léčby rakoviny u lidí. V klinických a preklinických studiích je řada inhibitorů CDK. Předchozí studie prokázaly, že tyto léky mohou inhibovat buněčný cyklus a indukovat apoptózu v nádorových buňkách. V klinických studiích je nejlepším účinkem, kterého mohou tyto léky dosáhnout, stabilizace stavu. Inhibitory buněčného cyklu jsou obecně jednou z účinných strategií léčby rakoviny a jsou hodné hloubkových experimentů a výzkumu.