2.3 fyziologie
exokrinní pankreas syntetizuje a vylučuje trávicí enzymy, které pomáhají při rozkladu požitých bílkovin, sacharidů a lipidů. Tyto enzymy zahrnují proteolytické enzymy, jako je trypsinogen, chymotrypsinogen, prokarboxypeptidázy A A B a proelastáza; lipolytické enzymy, jako je triacylglycerol hydroláza, hydroláza esteru cholesterolu, fosfolipáza A2, ko-lipáza a pankreatická lipáza; a enzym štěpící škrob, amyláza. Tyto proenzymy jsou uloženy v sekrečních granulích jako zymogeny. Po uvolnění z acinární buňky zůstávají různé zymogeny neaktivní, dokud proteolytické štěpení, iniciované enterokinázou (enteropeptidázou) vylučovanou epitelem krypty tenkého střeva, nespustí kaskádový proces, ve kterém se segmenty každého proenzymu štěpí na určitých místech za vzniku katalyticky aktivního enzymu.
proces sekrece zahrnuje hormony cholecystokinin (CCK) pro sekreci acinárních buněk a sekretin pro sekreci kanálových buněk (zahrnuje se také regulační neuromodulace). Nejaktivnější forma CCK, peptid s osmi aminokyselinami štěpený z mnohem většího prekurzorového peptidu, se uvolňuje buňkami CCK ve tvaru baňky, naložené sekrečními granulemi a rozptýlené mezi střevní epitel, zejména v dvanáctníku a proximálním jejunu. Když trávicí obsah ze žaludku vstupuje do tenkého střeva, buňky CCK vylučují bazolaterálně endokrinním způsobem prostřednictvím vazby excitační sekrece zprostředkované Ca2+, po které CCK nakonec difunduje do krevního řečiště, aby se nakonec vázal na receptory CCK-A na bazolaterálních površích pankreatických acinárních buněk. Tato vazba spouští klasickou vazbu excitace a sekrece zprostředkovanou Ca2+a apikální exocytózu granulí zymogenu do acinárního lumenu.
vzhledem k tomu, že apikální membrána je pouze 5-10% celkové plochy pankreatické acinární buňky a že uvolňování zymogenu je poměrně rychlé-až 1-2 minuty po stimulaci-existuje velký potenciál pro“ dopravní zácpu “ druhu během procesu sekrece, protože je prakticky nemožné, aby se všechny granule zymogenu spojily s apikálním povrchem acinární buňky. Rychlá sekrece je doprovázena fúzí granulí hlouběji v cytoplazmě acinárních buněk s granulemi, které již splynuly s apikální membránou (sekvenční exocytóza), což umožňuje řádný a hladký tok zymogenu do acinárního lumenu. Skutečný proces fúze a sekrece je zprostředkován fúzí proteinu VAMP8 na vnějším povrchu ZYMOGENOVÉ granule vázající SNAP23 na apikální membráně. Vazba syntaxinu (SYN-4) dokončí proces a umožňuje tvorbu pórů a uvolňování obsahu.
mechanismus, kterým vstup potravy stimuluje buňky CCK, je stále nejasný a může se u druhů poněkud lišit. U některých druhů byl identifikován peptid monitoru přítomný v pankreatické šťávě. Tento protein se váže na receptor na buňce CCK a spouští uvolňování CCK do intersticiální tekutiny. Tento peptid monitoru je aktivně degradován trypsinem; i v nepřítomnosti přípravku ingesta jsou v dvanáctníku neustále přítomny nízké hladiny aktivního trypsinu, aby se inaktivoval peptid monitoru. S bolusem potravy přicházejícím ze žaludku je tento zbytkový trypsin dostatečně zředěn, což umožňuje peptidu monitoru vyvolat sekreci acinárních buněk před aktivací trypsinogenu v pankreatické šťávě za vzniku více trypsinu. Jakmile je aktivován dostatek trypsinu v pankreatické šťávě k trávení obou proteinů v peptidu ingesta a monitor, uvolňování CCK přestane. Inhibice trypsinu u takových druhů (např. potkanů) syrovou sójovou moukou vede například k trvalé produkci CCK a eventuální hyperplazii pankreatu.
u jiných druhů, zejména u lidí, existuje další faktor přítomný v pankreatické šťávě, který se jeví jako převládající uvolňující protein. Jedná se o faktor uvolňující CCK (LCRF), který je aktivován také trypsinem. Vagální stimulace také hraje roli v sekreci pankreatu a může být zodpovědná za počáteční malou vlnu sekrece, která předchází většímu „spláchnutí“ pankreatické šťávy v experimentálních modelech. Vagální nervová zakončení uvolňují CCK, když jsou stimulovány. CCK má jiné role v těle a je aktivně vylučován autonomními neurony v zažívacím traktu, což ovlivňuje pohyblivost. Hlavní funkcí CCK je stimulovat biliární sekreci do duodenálního lumenu pro emulgaci lipidů pro snadnější rozklad různými enzymy lipázy v pankreatické šťávě. CCK je také vylučován neurony v mozku a hraje roli v procesu sytosti; ovlivňuje také uvolňování inzulínu I glukagonu z buněk pankreatických ostrůvků.
sekrece kanálovými buňkami zahrnuje jiný proces a jiný 27-aminokyselinový peptidový hormon, sekretin, který je nezbytný pro správnou funkci pankreatu. Nízké pH chymu vstupujícího do proximálního dvanáctníku ze žaludku, stejně jako produkty degradace bílkovin v chymu, stimulují s buňky rozptýlené mezi kryptovými epiteliálními buňkami v dvanáctníku a proximálním jejunu k uvolnění sekretinu bazolaterálně do intersticiálního prostoru, podobným způsobem jako buňky CCK. Sekretin difunduje do krevního oběhu, kde se nakonec váže na bazolaterální membrány duktulárních a kanálkových buněk v pankreatu, aby spustil sekreci vodnaté sekrece bohaté na hydrogenuhličitan, která obsahuje vysoké koncentrace vápníku, hořčíku a fosfátu.
chlorid, uvolňovaný v malých množstvích spolu se sodíkem v acinárních sekrecích, je absorbován, aby vyrovnal elektrolytové složení pankreatické šťávy uvolněné do dvanáctníku. Sekretin podobně ovlivňuje submukózní žlázy v dvanáctníku a žlučových epitelu, což je spouští k uvolnění vodnaté tekutiny bohaté na hydrogenuhličitan. Alkalické pH duktálních sekrecí (obecně 8-9) slouží k neutralizaci kyselosti chymu vstupujícího do dvanáctníku a vytváří vhodné téměř neutrální pH a vhodnou iontovou rovnováhu pro maximální aktivitu chymotrypsinu, lipázy a amylázy. Sekretin také inhibuje uvolňování gastrinu a kyseliny chlorovodíkové ze žaludku, ale spouští sekreci pepsinu žaludečními hlavními buňkami. Jak pH chymu ve střevním lumenu stoupá, hlavní stimul pro uvolňování sekretinu mizí a uvolňování sekretinu přestává.
autonomní regulace sekrece pankreatického zymogenu je nejasná a druhově závislá. Parasympatický systém, konkrétně celiakální větev vagusu, zprostředkovává aktivní sekreci zymogenu, zejména ve fázi zahájení a ukončení sekrece. Sympatický systém má převážně antisekreční roli, pravděpodobně regulací průtoku krve do parenchymu. Vagálně zprostředkovaná stimulace sekrece acinárních buněk prostřednictvím acinárních muskarinových receptorů má mnohem větší roli v sekreci u potkanů a lidí ve srovnání se psem, u kterého je CCK zdaleka hlavním regulátorem. Je třeba poznamenat, že vagální stimulace může také vyvolat sekreci vodnaté sekrece bohaté na hydrogenuhličitan z duktulárních a kanálových buněk, ale s nižší a méně objemnou rychlostí. Zdá se tedy, že nervová stimulace má roli „jemného doladění“, pokud jde o bazální sekreci.
pankreatické enzymy jsou nezbytné pro rozklad bílkovin, lipidů a sacharidů v požitých potravinách. Ačkoli mnoho enzymů nemusí být odpovědné za konečný rozklad proteinů a sacharidů na jejich příslušné aminokyseliny a cukerné monomery, slouží základní funkci poskytování substrátů pro enzymy tenkého střeva, které tvoří vstřebatelné složky. Trypsin je „hlavní enzym“ zodpovědný za aktivaci jiných pankreatických enzymů, s výjimkou amylázy, která se uvolňuje ve své aktivní formě. Trypsinogen v pankreatické šťávě je zpočátku aktivován enterokinázou na trypsin, poté aktivuje chymotrypsinogen na chymotrypsin, prokarboxypeptidázy na karboxypeptidázy, proelastázu na elastázu a různé enzymy prolipázy na aktivní lipázy. Trypsin může také aktivovat trypsinogen k zesílení jeho celkových účinků. Za fyziologických podmínek se tato aktivace provádí v duodenálním lumenu, daleko od systému pankreatických kanálků a acini.