Wat is het bewijs om clonidine als adjuvans analgeticum te ondersteunen?

juli / augustus 2019 vraag het de Expert-Clonidine kan gunstig zijn voor neuropathische pijn, maar verder onderzoek naar werkingsmechanismen ontbreekt.

huidige clonidine-indicaties

Clonidine is een partiële agonist met alfa-2a/alfa-1-selectiviteit. Het is wijd onderzocht in anesthesie en pijntherapie in zowel dieren als mensen. Clonidine verbetert de pijnstillende effecten van opioïden en lokale verdovingsmiddelen. Het gebruik van clonidine voor pijntherapie kan bijwerkingen veroorzaken, waaronder hypotensie en sedatie.1 Clonidine is beschikbaar als de volgende FDA-goedgekeurde producten: mondelinge tablet, verlengde-versie tablet, transdermale pleister, en epidurale oplossing. Clonidine wordt ook vaak samengesteld in een actuele formulering. Voor kankerpijn is de aanbevolen dosering 30 mcg / uur als continue epidurale infusie, getitreerd op basis van klinische respons.2 voor neuropathische pijn is transdermaal clonidine getitreerd van 0,1 mg/dag naar 0,3 mg/dag of driemaal daags aangebracht als een 0,1% gel.3

gebruik voor kankergerelateerde pijn

clonidine epidurale injectie is goedgekeurd door de FDA voor de aanvullende behandeling van kankergerelateerde pijn. Het is geïndiceerd als een combinatie met opioïden voor kankerpatiënten die ernstige pijn ervaren die niet onder controle wordt gebracht met opioïden alleen. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (n = 85) was epiduraal clonidine succesvol in het verminderen van pijn bij 45% van de patiënten, vergeleken met 21% van de patiënten in een placebogroep. De enige subgroep in deze studie die een significant analgetisch effect meldde, was de groep patiënten met neuropathische pijn.Er is ook een off-label indicatie voor clonidine transdermale pleister voor de behandeling van chronische pijn; de pleister wordt beschouwd als het meest effectief in het omgaan met pijn beschreven als scherp en schieten.5

The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 Guidelines for Adult Cancer Pain list clonidine epidurale of intrathecale infusies als een veelgebruikte interventionele procedure. Deze behandeling kan worden geïndiceerd bij patiënten die een hoge kans op pijnverlichting van een zenuwblok of het niet bereiken van adequate analgesie van andere medicijnen of presentatie van ondraaglijke bijwerkingen.

gebruik voor perifere diabetische neuropathie

een Cochrane review van het gebruik van topisch clonidine bij patiënten met perifere diabetische neuropathie (PDN) beoordeelde twee studies. (Er werden geen studies gevonden over topische clonidine voor andere pijnaandoeningen en beide studies merkten een matig tot hoog risico op bias op.) Topische clonidine in vergelijking met placebo leverde significant betere resultaten op voor een vermindering van de pijnintensiteit van ten minste 30% (risicoratio: 1,35, 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,03 tot 1,77), maar niet beter voor een vermindering van de pijnintensiteit van ten minste 50%. Het aantal patiënten dat behandeld moest worden was 8,33, wat hoger is dan andere behandelingen voor PDN. Er was geen verschil in bijwerkingen tussen de groepen. De beoordelaars concludeerden dat topisch clonidine niet gebruikt mag worden als eerstelijnsbehandeling voor PDN, maar overwogen kan worden wanneer andere behandelingsopties niet zijn aangeslagen of gecontra-indiceerd zijn.7

werkingsmechanisme

het werkingsmechanisme van clonidine bij de behandeling van pijn is niet volledig begrepen. Als epidurale infusie, produceert clonidine een dosis-afhankelijk analgetisch effect door de transmissie van het pijnsignaal naar de hersenen te verhinderen. Clonidine wordt verondersteld analgesie te produceren bij Alfa-2 adrenoreceptoren in het ruggenmerg, die analgesie beperken tot lichaamsgebieden innervated door spinale segmenten.4 twee voorgestelde mechanismen voor de pijnstillende effecten geproduceerd door clonidine omvatten de vermindering van glutamaat en prikkelende neuropeptide versie van centrale afferente terminals, evenals de hyperpolarisatie van dorsale hoornneuronen.

in één studie werden de effecten van clonidine op n-methyl-D-asparaginezuur (NMDA) – receptoren bij neuropathische pijn bij ratten beoordeeld. De studie vond een associatie van clonidine die onderdrukte phosphorylation in NMDA receptor NR1 in de ruggegraat veroorzaakt. Hoewel het exacte mechanisme niet werd ontdekt, kunnen de resultaten toe te schrijven aan activering van alpha — 2 receptoren zijn geweest die cAMP remmen, wat tot een vermindering van eiwitkinase a (PKA) activiteit leidt. Door de afhankelijkheid van de pKa-activiteit van de NMDA-stroom kan een vermindering van de PKA hebben geresulteerd in de verminderde NMDA-stroom. De resultaten van de studie toonden verminderde thermische hyperalgesie en mechanische allodynie aan bij neuropathische ratten die werden behandeld met intrathecaal clonidine.8

verschillende andere mechanismen van clonidine zijn voorgesteld. Alfa – 2-agonisten kunnen analgesie veroorzaken door de afgifte van noradrenaline uit prejunctionele alfa-2-receptoren te remmen, wat een sympathicolytisch effect teweegbrengt.Alfa – 2-agonisten kunnen een analgetisch effect veroorzaken door alfa-2-adrenoceptoren in de locus coeruleus te activeren. Pijnverlichting kan worden veroorzaakt door remming van Na+ – kanalen. Met name remde clonidine NaV1.7, een tetrodotoxine-gevoelige na+ kanaal isovorm, in gekweekte boviene bijnierchromaffinecellen. Een additief remmend effect op NaV1.7 werd geproduceerd wanneer gecombineerd met lidocaïne.10

conclusie

samengevat: clonidine is goedgekeurd door de FDA voor aanvullende behandeling bij kankerpijn en kan nuttig zijn bij neuropathische pijn, maar er zijn geen aanwijzingen dat het buiten epidurale injecties voor kankerpijn wordt gebruikt. Het werkingsmechanisme voor de pijnstillende effecten van clonidine moet nog worden begrepen met verschillende beschreven maar niet bevestigde mogelijkheden.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-agonists as analgetic agents. Med Res Rev. 2009; 29 (2):339-368.
2. NIH. National Library of Medicine. Beschikbaar op: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Geopend Op 20 November 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidine voor de behandeling van chronische pijn: een kort overzicht van het huidige bewijsmateriaal. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. duraclon (clonidinehydrochloride) injectie . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; mei 2010.
5. Clonidine. In: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronische versie). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, vs. Beschikbaar op: www.micromedexsolutions.com. Geraadpleegd op 6 November 2018.
6. National Comprehensive Cancer Network. Richtlijnen Voor Pijn Bij Volwassen Kanker (Versie 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Topische clonidine voor neuropathische pijn. Cochrane Database Syst Rev.201531;8:CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. Intrathecaal clonidine onderdrukt fosforylering van de N-methyl-D-aspartaat receptor NR1 subeenheid in ruggenmerg dorsale hoornneuronen van ratten met neuropathische pijn. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodale analgesie, huidige concepten, en acute pijn overwegingen. Curr Pijn Hoofdpijn Rapport 2017; 21 (1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Dexmedetomidine en clonidine remmen de functie van na(v)1,7 onafhankelijk van alfa(2)-adrenoceptor in bijnierchromaffinecellen. J Anesth. 2011;25(4):549-557.