NEW ORLEANS — mutaties in twee soorten genen, gatekeepers en caretakers, helpen bij het verklaren van zowel de progressie van cellen van normaal naar kanker en het mechanisme van acties van effectieve antitumorgeneesmiddelen, Bert Vogelstein, MD, van de Johns Hopkins University School Of Medicine, zei tijdens de plenaire vergadering van de 89e jaarlijkse vergadering van de American Association for Cancer Research.
“poortwachters” zijn de genen die absoluut geïnactiveerd moeten worden voordat een cel kanker kan worden. De genen van het tumorontstoringsapparaat zijn voorbeelden van poortwachters. “Verzorgers” zijn genen die betrokken zijn bij het handhaven van genetische stabiliteit en het minimaliseren van de snelheid waarmee mutaties optreden in poortwachters.Dr. Vogelstein gebruikte familiaire darmkanker om te illustreren hoe defecten in gatekeepergenen en caretakergenen tot kanker kunnen leiden. Hij zei dat ongeveer 20% van de darmkankers lijken te worden geërfd, en deze overgeërfde kankers zijn van drie soorten: hoge penetrantie, medium penetrantie, en lage penetrantie.Een voorbeeld van familiaire colonkanker met een hoge penetrantie is familiaire adenomateuze polypose (fap), die wordt veroorzaakt door een mutatie in het APC-gen. APC is een gatekeeper gen dat werkt om tumoren te onderdrukken. Wanneer het wordt geïnactiveerd, honderden of duizenden poliepen vormen in de dikke darm, en sommige onvermijdelijk zal vooruitgang naar kanker als niet verwijderd.
subtielere mutaties in het gate-keeper APC-gen kunnen ten minste ten grondslag liggen aan sommige familiaire colonkanker met een lage penetrantie. De zogenaamde” i1307k permutatie ” in Asjkenazische Joden is een voorbeeld. Een mutatie in het APC gen bij codon 1307 leidt tot een reeks van acht adenines op een Rij, een onstabiele opeenvolging.
deze mutatie wordt gevonden bij 6% van de gezonde Ashkenazi, bij 12% van degenen met darmkanker, bij 17% van degenen die darmkanker ontwikkelden voordat ze 65 waren, en bij bijna 30% van degenen met een familiegeschiedenis van darmkanker.
‘Large Chunk’ of APC Deleted
“This instabiliteit, arising from this run of A’ s, often causes the insertion of an additional A or a mutation at surrounding sequences, ” Dr.Vogelstein said. Deze tweede verandering veroorzaakt dan schrapping van een groot stuk van de APC-proteã ne.
” men moet zich afvragen of andere subtiele mutaties in andere gatekeeper genen verantwoordelijk zijn voor enige gevoeligheid voor kanker bij andere ziekten, waaronder andere colonische predispositie syndromen,” zei Dr.Vogelstein. Veel varianten nu beschouwd als polymorfismen kunnen, in feite, subtiele premutaties, zei hij.Erfelijke nonpolyposis colon kanker (Hnpcc), ook bekend als het Lynch syndroom, is een voorbeeld van een medium-penetrantie kanker veroorzaakt door een mutatie in een caretaker gen. In tegenstelling tot FAP hebben patiënten slechts een paar poliepen, maar elke poliep heeft een hoog risico om kanker te worden.
” het syndroom wordt veroorzaakt door defecten in mismatch-reparatie, een van de reparatiesystemen die verantwoordelijk zijn voor het herstellen van fouten die optreden tijdens DNA-replicatie, ” zei Dr.Vogelstein. Als gevolg daarvan is het mutatiepercentage bij tumoren van patiënten met HNPCC zeer hoog.
fap-patiënten, die een gatekeeper-gendefect hebben, hebben een versnelde tumorinitiatie, maar normale tumorprogressie (20 tot 40 jaar). HNPCC-patiënten, die een caretaker gendefect hebben, hebben een normale tumorinitiatie, maar versnelde tumorprogressie (3 tot 5 jaar). Ondanks deze twee zeer verschillende defecten met twee zeer verschillende mechanismen, is het resultaat op één manier hetzelfde, zei hij: de patiënten ontwikkelen darmkanker op een mediane leeftijd van 42 jaar.
een ander veel voorkomend kenmerk van darmkanker is genetische instabiliteit (een kenmerk dat volgens Dr.Vogelstein moet worden toegevoegd aan het model van hoe darmkanker zich ontwikkelt). De genetische instabiliteit in HNPCC, zei hij, wordt veroorzaakt door de mismatch reparatie defect, waardoor mutaties snel accumuleren.
bij de meeste andere colonkankers blijkt er een andere vorm van instabiliteit te zijn die te wijten is aan een defecte mitotische checkpoint-gen, zei Dr.Vogelstein. Een checkpoint gen is er een die chromosomen van het verdelen houdt totdat allen gepast hebben opgesteld.
er zijn waarschijnlijk tientallen checkpointgenen, zei hij. Wanneer er een verandering in een checkpointgen is, kan de chromosoomreplicatie misgaan, en kunnen de dochtercellen eindigen die stukken chromosomen ontberen. Na verloop van tijd verliezen niet-HNPCC-tumoren een derde van hun chromosoomarmen.Dr. Vogelstein concludeerde met het argument dat alle huidige geneesmiddelen tegen kanker die remissie of genezing veroorzaken op één manier werken: “zij maken gebruik van het feit dat controleposten van een of andere vorm gebrekkig zijn in kankercellen. Dat is de reden dat sommige kankers gevoeliger zijn voor deze medicijnen dan normale cellen.”