vitamine B12 co-enzym en zijn Modelverbindingen

vitamine B12 of cyanocobalamine werd eerst geïsoleerd als een anti-pernicieuze anemie factor. Het heeft al lange tijd chemici gefascineerd vanwege zijn unieke complexe structuur en diverse katalytische activiteiten. De vitamine B12 is biologisch inactief en zijn actieve vormen zijn genoemd geworden coenzymes of cofactoren van B12 die belangrijke rollen in de essentiële enzymatische reacties met betrekking tot nucleic zuur, proteã ne, en lipidesyntheses spelen. Vitamine B12 wordt geproduceerd door micro-organismen (bacteriën/schimmels) en dit is alleen vitamine die metaal (kobalt) bevatten. Planten produceren of bevatten geen vitamine B12 en voedselbronnen zijn ei, vlees, vis, melk en andere zuivelproducten. Lenhert en Crowfoot-Hodgkin ontdekten in 1961 dat het B12-co-enzym een adenosylgroep bevat die met het kobaltcentrum verbonden is door een directe C-C-Co-binding, die voor het eerst de aanwezigheid van een metaal-koolstofbinding in de biologische systemen aangaf (Fig. 1). De Co-en C-Binding in B12-co-enzym wordt beschouwd als een van de meest stabiele σ-organocobaltbinding die ooit is gerapporteerd. Men heeft gezien dat het macrocyclische ligandsysteem in vitamine B12 de eigenschappen van kobalt aanzienlijk beïnvloedt en wijzigt, waardoor het een zeer stabiele Co–C-binding kan vormen. Crowfoot-Hodgkin werd beloond met de Nobelprijs voor de scheikunde (1964) voor het bepalen van de complexe vastestofstructuur van vitamine B12 (samen met de structuren van andere moleculen van biologische betekenis, zoals penicilline en cholesterol) door gebruik te maken van röntgendiffractiespectroscopie.

De bekende B12 co-enzymen/co-factoren alkyl cobalamins (RCbl), bestaande uit een kobalt complex van tetrapyrrole macrocyclische ligand (corrin ring) met een hangend nucleotide (intra-moleculair gebonden 5,6-dimethylbenzimidazole) die is gevestigd in de vijf coördinatie site van een octaëdrische Co(III), en de zesde plaats wordt ingenomen door de verschillende R groepen in verschillende cofactoren, methylcobalamine (MeCbl, R = CH3) en co-enzym B12 (5′-deoxyadenosylcobalamin, AdoCbl, R = 5′-deoxyadenosyl). In vitamine B12 wordt de zesde positie ingenomen door een CN ligand (cyanocobalamine, CNCbl, R = CN) en het is een biologisch inactieve soort. Het corrinringsysteem in vitamine B12-co-enzymen is ruwweg vlak en de korte zijkettingen (acetamide) strekken zich uit boven het corrinringvlak, terwijl de lange zijkettingen (propionamide) zich onder het ringvlak uitstrekken. Vanuit chemisch oogpunt zijn alkylcobalaminen stabiel en zuurbestendig, maar thermo – en fotolabiele organocobaltcomplexen. De vitamine B12 coenzymes tonen hoge reactiviteit slechts in aanwezigheid van overeenkomstige apoenzymes en hun tarief van labilisatie van co–C band met een factor 1013 zou kunnen worden verhoogd, wijst dit erop dat de eiwit conformational veranderingen een belangrijke rol naar co–C band stabiliteit en reactiviteit spelen.

alle bekende reacties van B12-afhankelijke enzymen impliceren het maken en breken van de Co–C Binding. De verschillende wijzen van splitsing van CO en c σ banden zijn gepostuleerd voor de twee vitamine B12 coenzymes, AdoCbl en MeCbl. Enzymen die Adenosylcobalamine(AdoCbl) co–enzym bevatten, vereisen de homolytische splitsing van Co-C Binding, wat resulteert in de vorming van COB (II)alamine en 5′-deoxyadenosylradicaal, bijvoorbeeld isomerase en mutase enzymen, die de intramoleculaire 1,2-verschuiving van een waterstofatoom en een elektronegatieve groep katalyseren.

Methylcobalamine (MeCbl)is een cofactor in methyltransferase–enzymen die een heterolytische splitsing van Co-C-Binding vereisen, waardoor beide elektronen op kobalt blijven, wat de vorming van methylcarbocatie en Co(I) alamine tot gevolg heeft. Deze enzymen nemen deel aan de methyltransferreacties, bijvoorbeeld methioninesynthase. (Fig. 3).

vitamine B12 co-enzym modellen

na het pionierwerk van Hodgkin is een groot aantal organocobaltverbindingen gerapporteerd en sommige van deze verbindingen zijn voorgesteld als modellen van vitamine B12. G. N. Schrauzer en Kohnle rapporteerden in 1964 dat de reactie van B12 co-enzym kan worden gesimuleerd met veel eenvoudiger Co (III) complexen van de monoanionische dimethylglyoxim (dmgH), R-groep en B. (Fig. 4).

hier, R is een organische groep σ-gebonden aan kobalt, b. v., alkyls, en B is een neutrale axiale basale ligand trans naar Co – C Band, b.v., pyridine, H2O, enz. Deze verbindingen zijn genoemd als “cobaloximes” om hun gelijkenis met cobalaminen benadrukken. Talrijke cobaloximen met verschillende equatoriale dioximen en axiale liganden (R en B) zijn gesynthetiseerd om het effect van sterische en elektronische aard van liganden op de co–C bondstabiliteit te bestuderen. Daarnaast zijn tal van andere vitamine B12-analogen gesynthetiseerd met verschillende Schiff-basistype liganden, bijvoorbeeld BAE en SALEN (vijgen. 5a en 5b). Complexen van het type + (vijg. 5c) met een monoanionic tetradentate ligand werd gemeld door Costa, et al. Kobaltcomplexen met porfyrinen en tetraaza macrocyclische liganden (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecaan) (Fig. 5d) zijn ook bestudeerd als B12 model samenstellingen.

Cobaloxim als beter Model van B12-co-enzym

hoewel veel modelverbindingen zijn gemeld, is waargenomen dat de eenvoudige cobaloxim de reacties van vitamine B12-co-enzymen beter simuleren. Equatoriale dioximen model de corrinering van B12-co-enzymen en kristallografische gegevens die beschikbaar zijn op cobalaminen suggereren dat de structurele effecten van verandering in axiale R-groep vergelijkbaar zijn met die gevonden in cobaloximen. Theoretische berekeningen hebben ook een nauwe overeenkomst tussen de cobalamine en cobaloxim aangetoond. De twee elektronen reductie van cobaloxim, produceert Co(I), als super nucleofiel, die bij reactie met CH3I geeft . Deze reactie is zeer vergelijkbaar met de B12 co-enzym chemie. Ook de studies van effecten opgelegd door equatoriale dioximen en axiale base op de eigenschappen van Co–C Binding geven inzicht in de homolyse en heterolyse splitsing van Co–C Binding in B12 co-enzymen. Afgezien van deze, kan cobaloximen gemakkelijk worden gesynthetiseerd door één stap alkylering van Co (I), in situ gegenereerd uit de gemakkelijk beschikbare en goedkope grondstoffen (dimethylglyoxime en pyridine), terwijl de meeste andere chelaatsystemen de synthese van ligand vereisen gevolgd door metaalcomplexatie.

het is gemakkelijk liganden met uiteenlopende eigenschappen in alkylcobaloxim op te nemen en dit kan niet zo gemakkelijk in andere modelsystemen worden geïntroduceerd. Nog belangrijker, de cobaloximes zijn ideaal systeem voor structurele bepaling door NMR spectroscopie. Al deze voordelen hebben geleid tot uitgebreide studie van de eigenschappen van cobaloximes om de kenmerken van B12-coenzymes na te bootsen. Recente studies over cobaloxim hebben echter aangetoond dat deze hun oorspronkelijke relevantie als B12-model hebben ontgroeid. Zij hebben een onafhankelijk onderzoeksgebied verworven wegens hun rijke chemie en veelzijdige toepassingen als precursoren in organische synthese en als katalysatoren in diverse organische transformatiereacties met inbegrip van polymerisatiereacties.

1. Wikipedia en andere online bronnen.
2. Inleiding tot vitamine B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link