ontwikkelingseffecten op de hersenen
Loodgeïnduceerde toxiciteit op het centrale zenuwstelsel is een belangrijk punt van zorg geweest in het geval van de zich ontwikkelende hersenen. De effecten die bij kinderen worden veroorzaakt, zijn moeilijk te onderscheiden als gevolg van prenatale of postnatale loodblootstellingen. Er bestaat een reeks publicaties over de effecten van lood op het menselijk CZS bij kinderen. Verwijzend naar de recente onafhankelijke studies die zijn uitgevoerd, toont duidelijk een omgekeerde relatie van BLL bij kinderen tussen de leeftijd van 6 maanden tot 6 jaar en IQ. Door lood veroorzaakte schade aan het CZS is vrij lang en herstelt geen verminderde BLL bij kinderen met leeftijd. Dit laatste bleek uit een studie in Port Pirie, Australië, bij kinderen die geen verbetering in IQ vertoonden toen BLL werd verlaagd van 212 µg/L op de leeftijd van 2 jaar tot 79 µg/l op de leeftijd van 11-13 jaar. Sommige studie reviews opzettelijk over de relatie tussen intellectuele stoornis en BLL bij kinderen. Het is mogelijk dat lagere BLL een dieper effect heeft op de hersenfuncties in vergelijking met hoge loodniveaus (Koller et al., 2004). Sommige beoordelingen suggereren een supralineaire blootstelling–respons relatie waarin de mogelijkheid van een groter IQ verlies met BLL veranderingen van 0 tot 100 µg/L dan van 100 tot 200 µg/l (Lanphear et al., 2005).
niet-humane primaten en knaagdiermodellen zijn gebruikt om het effect van blootstelling aan lood in de ontwikkeling op gedragseindpunten te bestuderen. Gedragsstudies bij dieren bevestigen de ontwikkelingsneurotoxiciteit van lood en zijn gemakkelijker te correleren met mensen als gevolg van directe observaties en minder betrokken variabelen. Het helpt echter niet om de moleculaire doelwitten van lood in CNS te identificeren. Gedragsstudies in knaagdieren hebben de capaciteit van Leiden vastgesteld om het leren en geheugen te veranderen. Prenatale en postnatale blootstelling aan lood in de resusapen resulteerde in een vermindering van het hoger-orde leren bij BLL ‘ s van respectievelijk 50 en 70 µg/dl. Het leren van een gedragstaak hangt zeer van normale hippocampusfunctie af, dus tijdens zijn ontwikkelingsperiode zijn de hersenen hoogst kwetsbaar voor de aanwezigheid van lood. Hippocampal potentiëring op lange termijn (LTP), een vorm van synaptische plasticiteit, wordt verondersteld om de cellulaire basis voor het leren en geheugen in de zoogdierhersenen te vormen. LTP kan worden beschreven als een langdurige toename van de synaptische werkzaamheid na korte perioden van stimulatie van specifieke synapsen. Hoewel LTP ook in andere hersengebieden wordt beschreven, is hippocampal LTP vooral geassocieerd met speciaal leren en is afhankelijk van NMDAR-activering. N-methyl-D-aspartaat (NMDAR) receptor, een ionotrope receptor die de werking van glutamaat bemiddelt, is gekend om een centrale rol in hersenontwikkeling, het leren en het geheugen evenals neurodegenerative ziekten te spelen. Het bewijsmateriaal suggereert dat lood NMDAR richt en die fysiologische processen verandert die NMDAR afhankelijk zijn met inbegrip van hippocampus LTP. De loodblootstelling verandert de genuitdrukking van NMDAR in zowel de zich ontwikkelende als rijpe hersenen. Loodblootstelling veroorzaakt veranderingen in de mRNA-expressies van de subeenheid NR1 en NR2A, hoofdzakelijk in het hippocampusgebied, wat wijst op de regionale selectiviteit van het effect van lood. Het bestuderen van het effect van lood op NR1 splice varianten die het meest overvloedig tot uitdrukking komen in de hippocampus tonen ook regionale variaties. Daarnaast verandert de blootstelling aan lood in de ontwikkeling ook het verbinden van de carboxyl terminuscassette (C1-cassette) die aanwezig is bij de NR1-lasvariant. De C1-cassette wordt gelokaliseerd in de nr1-lasvariant om het receptor-rijke gebied in plasmamembraan te scheiden en verstrekt ook opeenvolging voor phosphorylation door eiwitkinase C (PKC). Deze lasvarianten geven de hoogste mate van calciuminvloed en PKC-potentiëring aan NMDAR-complexen. Loodblootstelling tijdens ontwikkelingsstadia veroorzaakt significante afname van NR1-splice-varianten zonder de C1-cassette. Aldus, in de hippocampus van volwassen ratten blootgesteld aan lood tijdens ontwikkelingsstadia, NMDAR complexen kunnen uitdrukken als het hebben van lagere niveaus van calcium signaleren en dus verminderde synaptische plasticiteit. Verder, aangezien het NMDAR calcium signaleren de meest machtige activator van neuronale stikstofmonoxide synthase (nNOS) is, kan de activiteit van nNOS in de hippocampus van lood-blootgestelde ratten worden verminderd. Stikstofmonoxide, een product van nNOS, blijkt een neuronale retrograde boodschapper essentieel voor hippocampale LTP. Dus, lood-geïnduceerde effecten op NR1 lasvarianten uitgedrukt in nnos positieve neuronen kunnen geen productie verminderen en interfereren met hippocampale LTP.
verder is het, zoals hierboven besproken, duidelijk dat loodblootstelling, vooral tijdens ontwikkelingsstadia, NMDAR remt en de ontogenie van de subeenheid-expressie verandert. De laatste veroorzaakt interferentie in de NMDA-gemedieerde calcium signalerende weg die informatie van synaps naar kern overbrengt om de expressie van genen die nodig zijn voor het leren en het geheugen te activeren (figuur 33.6). Om de details te begrijpen, vereist de transcriptie van genen essentieel voor het leren en geheugen een transcriptiefactor genoemd cyclisch-AMP reactie element bindende proteã ne die door eiwitkinasewegen met inbegrip van eiwitkinase a, mitogen-geactiveerde proteã nekinase (MAPK) en calcium/calmoduline-afhankelijke proteã nekinase wordt bevorderd. Deze kinasewegen worden geactiveerd door NMDAR-calcium signalerend die door loodgiftigheid in de zich ontwikkelende hippocampus (Toscano en Guilarte, 2005) wordt gericht.
bovendien verstoort lood de normale ontwikkeling van de hersenen, wat een vermindering van de cellulaire ontwikkeling veroorzaakt die kan worden waargenomen op het dendritische, axonale en synaptische niveau in verschillende hersengebieden. Deze verminderde neuronale ontwikkeling zou redelijkerwijs kunnen worden verwacht om het intellectuele potentieel van het organisme ernstig te verminderen. Lood kan ook neurale plasticiteit verminderen en kan de capaciteit van cholinerge afferents om nieuwe processen te ontkiemen ernstig verminderen. Loodblootstelling verstoort ook het aminergische systeem in de cortex, cerebellum en hippocampus, waardoor mogelijk wordt bijgedragen aan de cognitieve en gedragsstoornissen, vooral bij aan lood blootgestelde ratten tijdens de ontwikkelingsperiode (Devi et al., 2005). Lood is daarom geschikt om neurale groei zowel tijdens ontwikkeling als in volwassenheid te verminderen. De vermindering van het cholinerge functioneren kan tot de vermindering van cognitieve verwerking Na loodblootstelling bijdragen en Zo kan men het gebruik van cholinerge agonisten als therapeutische agenten in de behandeling van loodvergiftiging van kinderjaren overwegen.