therapie van de ziekte van Chagas: implicaties voor de niveaus van preventie

Abstract

dit artikel geeft een overzicht van het bewijs dat het gebruik van etiologische behandeling van de ziekte van Chagas ondersteunt dat de standaard van zorg voor patiënten met Trypanosoma cruzi infectie in de laatste decennia heeft veranderd. Er wordt ook gesproken over de implicaties van dit bewijsmateriaal voor de verschillende niveaus van preventie en over lacunes in de huidige kennis. In dit verband, etiologische behandeling heeft aangetoond nuttig te zijn als interventie voor secundaire preventie om de infectie met succes te genezen of om de progressie naar ziekte te vertragen, te verminderen of te voorkomen, en als primaire ziektepreventie door het breken van de keten van transmissie. Tijdige diagnose in de beginfase zou het mogelijk maken om geschikte therapieën voor te schrijven, voornamelijk in de eerstelijnszorg, waardoor de kans op een betere levenskwaliteit wordt vergroot. Op basis van de huidige gegevens moet etiologische behandeling worden beschouwd als een essentiële volksgezondheidsstrategie die nuttig is om de ziektelast te verminderen en de ziekte van Chagas volledig te elimineren.

1. Inleiding

honderd jaar nadat Carlos Chagas de Trypanosoma cruzi (T. cruzi) infectie identificeerde en beschreef, zijn er nog steeds miljoenen geïnfecteerde mensen en duizenden nieuw gediagnosticeerde gevallen per jaar met de ziekte van Chagas (CD). De wetenschappelijke gemeenschap heeft met tussenpozen de kennis en het begrip van hoe patiënten met acute en chronische CD te behandelen vergroot . Toch is er nog veel meer onderzoek nodig om de zorg te verbeteren en veel onbekende vragen te beantwoorden met betrekking tot deze slopende en wijdverspreide ziekte, die naar schatting ongeveer 8 miljoen chronisch geïnfecteerde mensen alleen in Amerika treft .

het doel van de etiologische behandeling tegen de ziekte van Chagas is de parasiet (T. cruzi) van het geïnfecteerde individu te elimineren, de kans op het ontwikkelen van klinische manifestaties van de ziekte (bijvoorbeeld cardiovasculaire of spijsverteringsziekten) te verkleinen en de keten van ziekteoverdracht te doorbreken .

momenteel is er een nieuw scenario met betrekking tot de aanbevolen etiologische behandeling tegen infectie met T. cruzi. Het is gebaseerd op verschillende sterke bewijzen ondersteund door fundamenteel onderzoek, klinische proeven, observationele studies, en adviezen van deskundigen. In dit artikel bekijken we het huidige bewijs dat etiologische Chagas ziektetherapie ondersteunt, georganiseerd volgens verschillende niveaus van preventie. Daarnaast bespreken we de beschikbare hulpmiddelen om genezing bij deze patiënten aan te tonen, en de behoefte aan verder onderzoek dat nodig is om de zorg voor T. cruzi geïnfecteerde mensen te verbeteren.

2. Materialen en methoden

we hebben het bewijs onderzocht dat het gebruik van anti-T. cruzi farmacotherapie (etiologische behandeling) ondersteunt om de morbiditeit en mortaliteit van de ziekte van Chagas te verminderen of te voorkomen, toegepast op verschillende niveaus van preventie. In dit verband werd een MEDLINE-zoekopdracht uitgevoerd van januari tot juli 2011, met behulp van de term “ziekte van Chagas” met de subrubrieken “diagnose”, “prognose”, “behandeling”, namen van geneesmiddelen (nifurtimox, benznidazol en andere geneesmiddelen), “klinische proeven” en “observationele studies.”Er werden geen beperkingen ten aanzien van het jaar, de taal of het land van publicatie toegepast. Recente richtlijnen en lopende en niet-gepubliceerde studies werden ook geïdentificeerd door het raadplegen van onderzoekers en deskundigen op dit gebied. Het bewijsmateriaal werd georganiseerd op basis van de niveaus van preventie die door de opgehaalde richtlijnen of epidemiologische onderzoeken worden behandeld. Tot slot hebben we de kracht van bewijs voor elke indicatie in elk niveau van preventie beoordeeld.

2.1. Definities

2.1.1. De niveaus van preventie

Leavell en Clark ‘ s hebben drie verschillende niveaus van preventie in de menselijke gezondheid gedefinieerd (primair, secundair en tertiair) in een klassiek handboek dat in 1953 werd gepubliceerd . Elk van hen omvat verschillende interventiemiddelen volgens de natuurlijke geschiedenis van de ziekte.

primaire preventie
deze strategieën zijn bedoeld om de ontwikkeling van de ziekte te voorkomen, inclusief het ontstaan van nieuwe infecties. De meeste volksgezondheidsbevorderende activiteiten zijn primaire preventieve maatregelen.

secundaire preventie
deze strategieën proberen een bestaande ziekte in een vroeg stadium te diagnosticeren en te behandelen voordat deze tot significante morbiditeit leidt.

tertiaire preventie
deze behandelingen hebben tot doel de negatieve impact van vastgestelde ziekten te verminderen door de functie te herstellen en de aan de ziekte gerelateerde complicaties te verminderen.In de afgelopen decennia heeft Jamoulle een vierde concept (quaternaire preventie) voorgesteld, dat werd opgenomen door het International Classification Committee van WONCA . In dit verband beschrijft quaternaire preventie de reeks gezondheidsactiviteiten die erop gericht zijn de gevolgen van onnodige of excessieve interventies in het gezondheidsstelsel te beperken of te vermijden.

sterkte van de aanbevelingen en het kwaliteitsniveau van het bewijsmateriaal ter ondersteuning van deze aanbevelingen werden behandeld overeenkomstig de Subcommissie kwaliteitsnormen of de Commissie klinische zaken van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) .

2.2. Sterkte van de aanbeveling

(a) zowel sterke aanwijzingen voor de werkzaamheid als substantiële klinische voordelen ondersteunende aanbeveling voor gebruik. Het moet altijd worden aangeboden.(B) matig bewijs voor werkzaamheid—of sterk bewijs voor werkzaamheid, maar slechts beperkt klinisch voordeel—ondersteunende aanbeveling voor gebruik. Het moet over het algemeen worden aangeboden.C) Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid ter onderbouwing van een aanbeveling voor of tegen gebruik. Of bewijs voor de werkzaamheid weegt mogelijk niet op tegen de nadelige gevolgen (bijv. geneesmiddeltoxiciteit, geneesmiddelinteracties) of de kosten van de behandeling in kwestie: optioneel.D) matige aanwijzingen voor een gebrek aan werkzaamheid of voor een negatief resultaat ondersteunen een aanbeveling tegen het gebruik. Het mag over het algemeen niet worden aangeboden.E) goede aanwijzingen voor een gebrek aan werkzaamheid of voor een negatief resultaat ondersteunen een aanbeveling tegen het gebruik. Het mag nooit worden aangeboden.

2.3. Kwaliteit van het bewijsmateriaal ter ondersteuning van de aanbeveling

Type I: bewijsmateriaal uit ten minste één naar behoren ontworpen, gerandomiseerde, gecontroleerde studie.Type II: bewijs van ten minste één goed ontworpen klinische studie zonder randomisatie, van cohort-of case-gecontroleerde analytische studies (bij voorkeur uit meer dan één centrum), of van meerdere tijdreeksen studies, of dramatische resultaten van ongecontroleerde experimenten.Type III: bewijsmateriaal uit adviezen van gerespecteerde autoriteiten op basis van klinische ervaring, beschrijvende studies of verslagen van deskundigencomités.

3. Resultaten

3.1. Aanbevelingen voor therapie en Bewijssterkte

in de afgelopen jaren zijn verschillende artikelen en richtlijnen gepubliceerd , die met verschillende niveaus van sterkte ondersteunen dat etiologische behandeling een effectieve interventie is op zowel de individuele als de volksgezondheid. Deze studies bereikten niveaus van bewijs varieerde van I tot III, het verstrekken van sterkte van de aanbevelingen (A), (B) en (C) (zie Tabel 1). We bespreken deze criteria toegepast in verschillende scenario ‘ s als volgt.

3.1.1. Werkzaamheid van de behandeling tijdens de Acute Infectiefase

verschillende studies hebben het voordeel aangetoond van de behandeling tijdens de acute fase met zowel benznidazol als nifurtimox met een bewijsniveau van Type I of II . De beoordeling van het falen en/of de werkzaamheid van de behandeling bij patiënten behandeld tijdens de acute fase is aantoonbaar in korte tijd, omdat de parasitemie, direct of niet (parasitologische test of moleculaire test), negatief wordt een paar dagen na het einde van de behandeling. Bovendien verdwijnen antilichamen volledig (seronegativisatie) in ten minste 65% van de gevallen, waarbij sommige studies in 100% van de gevallen seronegativiteit aantonen tot 18 maanden follow-up na behandeling. Dit effect is onafhankelijk van de leeftijd van de patiënten, waaronder pasgeborenen (aangeboren overdracht), kinderen en volwassenen. De afwezigheid van parasitemie aangetoond door directe methode zoals ons Strout of micromethod gaat altijd vooraf aan de vermindering van antilichamen .

in het algemeen wordt de behandeling goed verdragen tijdens de acute fase en wordt het risico op mogelijke bijwerkingen gecompenseerd door de vermindering van de klinische manifestaties van de acute fase van de infectie met Chagas, en zelfs het daarmee samenhangende risico op overlijden. Er bestaat brede consensus dat alle patiënten die de acute fase van infectie of reactivering van chronische infectie ondergaan, moeten worden behandeld (sterkte van aanbeveling (A)).

3.1.2. Werkzaamheid van de behandeling tijdens de chronische fase van infectie

verschillende studies (evidence Type I) hebben het gebruik van etiologische behandeling (benznidazol) tijdens de vroege stadia van chronische infectie bij kinderen ondersteund . Twee onderzoeken hebben werkzaamheid in deze populatie aangetoond door dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken met benznidazol bij kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar met asymptomatische T. cruzi-infectie toonde ongeveer 60% werkzaamheid aan, zoals beoordeeld door Conversie van positieve naar negatieve serologische resultaten 3 tot 4 jaar na behandeling . Seronegativisatiepercentages tot 70% werden vastgesteld bij etiologische behandeling na langdurige follow-up (15 jaar) in Zuid-Amerika, en tot 50% na korte follow-up (3 jaar) in Midden-Amerika. Verder hebben aanvullende studies (evidence type II) aangetoond dat seronegativisatie met etiologische behandeling ook mogelijk is in latere stadia van de chronische infecties bij volwassenen . De snelheid van seronegativisatie van antilichamen (serologische test) lijkt echter direct gerelateerd te zijn aan de leeftijd van de patiënten. Hoewel in meer dan 70% van de gevallen bij kinderen een volledige seronegativisatie kan worden verkregen, heeft het seronegativisatiepercentage bij volwassen patiënten na een langdurige follow-up, ongeveer 20 jaar, ongeveer 30% bereikt .

daling van de titers van antilichamen na behandeling bij kinderen is sneller dan bij volwassenen, zelfs als het niet de cut-off passeert om niet-reactief te worden. De afname in antilichaamtiters is significant gedurende de eerste maanden na de behandeling. Een statistisch significante afname is zichtbaar na 3 maanden met EIA en IFA, en na 6 maanden met IHA . Dit verschijnsel werd ook waargenomen bij volwassen patiënten . Jonge kinderen met follow-up op langere termijn hebben hogere percentages van seronegativisatie na behandeling in vergelijking met kindpatiënten met follow-up op korte termijn, en gelijke verschijnselen doen zich voor bij volwassen patiënten met follow-up op lange termijn in vergelijking met volwassen patiënten met korte follow-up .

beoordeling van het etiologische behandelingseffect is een ander belangrijk onderwerp in het onderzoek naar de ziekte van Chagas. Het aantonen van antiparasitaire effecten na de behandeling kan worden uitgevoerd door de detectie van antilichamen, parasieten en/of parasiet DNA. Het succes van de behandeling wordt bepaald door het verdwijnen van antilichamen met behulp van serologische tests, terwijl therapeutisch falen alleen kan worden aangetoond door het aantonen van de persistentie van de parasiet met behulp van parasitologische methoden.

de beoordeling van het falen van de behandeling bij patiënten die tijdens de chronische fase worden behandeld, kan in korte tijd aantoonbaar zijn omdat de parasitemie (wanneer deze aanwezig is door parasitologische of moleculaire test) aan het einde van de behandeling verdwijnt als de behandeling succesvol is. Wanneer falen optreedt, blijft het bewijs van parasitemie positief na behandeling (niet meer dan 5% bij kinderen of 10% bij volwassenen) . Gallerano en Sosa vertoonden echter een hoger percentage xenopositieven, waaronder behandeling met nifurtimox, benznidazol en allopurinol. Hoewel dit laatste medicijn (allopurinol) geen consistente resultaten vertoonde toen ze werden getest in klinische studies .

andere methoden om de werkzaamheid van antiparasitaire behandelingen te evalueren zijn getest, maar er is geen consensus bereikt om de huidige teststrategie te veranderen . De methodes om de genomic fragmenten van de parasiet in weefsels en lichaamsvloeistoffen te ontdekken gebruikend polymerasekettingreactie (PCR) hebben bewezen veelbelovende hulpmiddelen voor de beoordeling van therapie te zijn , en het was onlangs gestandaardiseerd voor diagnose . Projecten voor standaardisatie van PCR voor het beoordelen van therapie die op de aanwezigheid van parasieten in het bloed zoeken zijn aan de gang. Men is het erover eens dat het, zelfs met een beperking, een nuttig instrument zal zijn om de beoordeling van het falen van de behandeling te verbeteren.

met betrekking tot de beoordeling van de werkzaamheid van de behandeling zijn verschillende onderzoekers op zoek naar oplossingen. Moleculaire methoden tonen attributen voor het maken van een tijdige diagnose bij de geboorte .

aangezien de tolerantie voor etiologische behandeling bij kinderen beter is dan die bij volwassenen (zie rubriek 3.3), is men het er algemeen over eens dat kinderen en adolescenten die een chronische Chagas-fase ondergaan, moeten worden behandeld (sterkte van de aanbeveling (A)). Aan de andere kant wordt momenteel onderzoek gedaan naar het percentage seronegativisatie bij volwassen patiënten (ongeveer 30%), gebaseerd op Gegevens uit observationele studies die de seronegativisatie koppelen aan de preventie van klinische ziekten . Bovendien worden bij volwassen patiënten hogere percentages bijwerkingen (met een percentage van 17% dat afhakt) gezien in vergelijking met kinderen, waardoor deze aanbeveling zwakker wordt bij volwassenen (sterkte van aanbeveling (B)).

in het geval van volwassen patiënten die de chronische fase van de infectie ondergingen, kon hun behandeling worden aangeboden nadat zorgvuldig rekening was gehouden met mogelijke voordelen en bijwerkingen. Indien geaccepteerd, moet de therapie worden voorgeschreven vanwege de sterkte van het bewijs dat vandaag beschikbaar is.

3.1.3. Werkzaamheid van de behandeling in speciale gevallen

evidentie type III ondersteunt dat gezondheidswerkers, onderzoekers, enzovoort die lijden aan ongevallen met besmet bloed moeten worden behandeld volgens specifieke protocollen . Met betrekking tot immuungecompromitteerde patiënten hebben beschikbare studies (evidence type II) aangetoond dat patiënten na etiologische behandeling herstellen van ernstige manifestaties van reactivatie zoals meningoencephalitis, myocarditis en panniculitis . Echter, in deze gevallen is het belangrijkste doel herstel van levensbedreigende acute gebeurtenissen in plaats van seronegativisatie, vanwege de beperkte mogelijkheid om serologische testresultaten te interpreteren in Staten van immunosuppressie. Aangezien de ernst van de reactivering en het risico op overlijden in verband worden gebracht, is men het er algemeen over eens dat deze patiënten moeten worden behandeld (sterkte van de aanbeveling (A)). Aan de andere kant ondersteunt momenteel geen enkel bewijs het gebruik van etiologische behandeling als profylaxe bij immunogecompromitteerde patiënten met chronische chagasische infectie zonder bewijs van reactivatie.

hoewel in sommige studies melding is gemaakt van de etiologische behandeling van zwangere vrouwen zonder nadelige effecten bij de pasgeborenen , wordt behandeling met benznidazol of nifurtimox momenteel niet aanbevolen voor zwangere vrouwen (absolute contra-indicatie) . Aanvullende contra-indicaties voor het gebruik van etiologische behandeling zijn patiënten die een ernstige acute of chronische lever-of nierziekte ondergaan die niet gerelateerd is aan T. cruzi-infectie (relatieve contra-indicatie) en lactatie (relatieve contra-indicatie) .

Tabel 1 toont een samenvatting van verschillende scenario ‘ s voor etiologische behandeling tegen T. cruzi infectie, en resultaten van verschillende manieren voor het beoordelen van therapeutische respons.

3.2. Tolerantie en therapietrouw

tijdens de behandeling moeten patiënten onder continue medische supervisie staan. Op basis van eerdere ervaringen is de behandelingstolerantie goed en hebben de patiënten geen ernstige bijwerkingen aangegeven . Hoewel er gevallen met ernstige bijwerkingen zijn gemeld, zijn deze over het algemeen geassocieerd met problemen bij het zoeken naar tijdige medische hulp of het krijgen van adequate zorg. Bijwerkingen worden vaker waargenomen bij adolescenten en volwassenen dan bij kinderen en baby ‘ s. Bij pasgeborenen en kinderen tot 4 jaar is de tolerantie uitstekend. In alle gevallen verdwenen de bijwerkingen wanneer de dosis werd verlaagd of de behandeling werd opgeschort. De soorten bijwerkingen die tijdens de behandeling zijn waargenomen en de verdeling daarvan zijn weergegeven in Figuur 1.

figuur 1

tijdlijn van bijwerkingen van benznidazol en nifurtimox.

andere soorten bijwerkingen zijn reversibele clastogenese en mutagenese met benznidazol en nifurtimox zonder geassocieerde manifestaties , toxiciteit tegen andere weefsels of verhoogd risico op lymfomen bij proefdieren zijn beschreven, maar nooit aangetoond bij een algemene populatie van geïnfecteerde patiënten die een behandeling ondergingen en hebben nooit een rol gespeeld in diermodellen . Adequate behandeling van bijwerkingen is noodzakelijk om de behandeling uit te voeren en om ongegronde angsten te verminderen met het gebruik van trypanocidale geneesmiddelen .

3.3. Rol van etiologische behandeling tegen infectie met T. cruzi op verschillende niveaus van preventie in de volksgezondheid

de aanbevelingen van etiologische behandeling maken actie mogelijk op verschillende niveaus van preventie van de volksgezondheid.

opgehaalde studies leveren bewijs voor het toepassen van strategieën van gezondheidszorg om programma ‘ s in verschillende landen te controleren, waarbij een groter deel van de bevolking diagnose, behandeling en genezing zou kunnen krijgen, wat een nieuw scenario zou opleveren voor de vermindering van de ziektelast in de toekomst.

3.3.1. Primair Preventieniveau

als het doel is het ontstaan van een nieuwe infectie te voorkomen, kan etiologische behandeling een indirect effect hebben wanneer kinderen en jongeren worden behandeld. Het genezen van kinderen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd zou toekomstige gebeurtenissen van congenitale T. cruzi transmissie bij pasgeborenen vermijden (aanbeveling (B), en bewijs Type III). Bovendien zal de beschikbaarheid van potentiële bloed-en orgaandonoren worden verhoogd door de behandeling van geïnfecteerden. Helaas blijft de effectiviteit van etiologische behandeling voor deze primaire preventie-indicaties onbekend, hoewel kan worden aangenomen dat deze ten minste gelijk is aan de seronegativisatiepercentages die in de beschikbare studies zijn waargenomen. Een andere strategie zou de ontwikkeling van een behandeling die kan worden toegediend aan zwangere vrouwen, zoals wordt gebruikt voor HIV-infectie, om congenitale overdracht tijdens de zwangerschap te voorkomen. Veiligheidsinformatie over deze geneesmiddelen zou echter noodzakelijk zijn voor deze strategie, en deze is momenteel niet beschikbaar.

etiologische behandeling in geval van ongevallen met materiaal dat besmet is met parasieten of bloedmonsters van patiënten die besmet zijn met T. cruzi kan ook worden beschouwd als een indicatie voor primaire preventie. Eigenlijk is de behandeling niet strikt een profylaxe omdat het niet mogelijk is om de infecties te vermijden, maar de infectie kan onmiddellijk worden afgebroken na ongevallen met een tijdige behandeling om een juiste concentratie van specifieke geneesmiddelen te krijgen (aanbeveling (B) en bewijs III) .

3.3.2. Secundair Preventieniveau

als preventieactiviteiten infectie bij kinderen niet kunnen voorkomen, is genezing van geïnfecteerde kinderen nog steeds mogelijk door etiologische behandeling voor te schrijven . In dit verband is etiologische behandeling geïndiceerd wanneer schade door hart-of spijsverteringsziekte niet sterk aanwezig is bij deze kinderen. Dit is de beste kans om seronegatisatie te krijgen en ziekte te vermijden, waardoor de sociale, mentale en fysieke gezondheid in de volwassenheid behouden blijft . In verscheidene Latijns-Amerikaanse landen is geleidelijk een nationaal controleprogramma opgenomen. Het heeft bestaan uit het screenen van kindpopulaties als een regelmatige strategie om kansen voor diagnose en behandeling te bieden (aanbeveling (A), en bewijs type I) , evenals tijdige diagnose en behandeling van kinderen geboren met een aangeboren infectie (aanbeveling (A), en bewijs type II). Het positieve effect van het genezen van kinderen die door serologische screening worden gedetecteerd, moet worden beoordeeld aan de hand van patronen van ziekteoverdracht, evolutie en een berekening van de ziektelast toe te schrijven aan de ziekte van Chagas, om het nut van serologie als indicator van de werking tegen de vector te analyseren.

andere indicatie voor etiologische behandeling bij secundaire preventie is het voorkomen van reactivering van een chronische infectie. Immunosuppressie als gevolg van immunosuppressieve therapieën of HIV/AIDS verhoogt het risico op reactivering bij patiënten met chronische infectie. Hoewel de werkzaamheid van etiologische behandeling voor de klinische controle van episoden van reactivering is bewezen, is het noodzakelijk om bewijs te verzamelen over de effectiviteit van preventieve behandeling bij patiënten zonder tekenen van klinische reactivering en met abnormale immunologische parameters . In dit verband bevelen sommige protocollen de behandeling aan van orgaandonoren die geïnfecteerd zijn met T. cruzi om het risico van overdracht door transplantatie te verminderen . In dit geval moet de behandeling worden beschouwd als een handeling van primaire preventie (aanbeveling (A), en bewijs type II).

3.3.3. Tertiaire preventie niveau

het gebruik van etiologische behandeling tegen T. cruzi infectie om de negatieve impact van vastgestelde ziekte te verminderen wordt geëvalueerd door middel van twee gerandomiseerde klinische studies, die de werkzaamheid bij patiënten met hartziekte beoordelen . Deze proeven beoordelen de werkzaamheid van benznidazole voor het verhinderen van progressie van hartziekte.

er zijn verscheidene observationele studies gepubliceerd die effecten laten zien van etiologische behandeling bij patiënten geïnfecteerd met T. cruzi op de preventie van de progressie van chronische chagasische cardiomyopathie . Deze studies bereikten de kwaliteit van bewijs type II, het verstrekken van kracht van aanbeveling (B) en (C). De prognose van patiënten met hartfalen of gevorderde stadia van Chagas’ cardiomyopathie is slecht , maar vergelijkbaar met anderen die hartfalen ontwikkelen om andere redenen. Aangezien de ziekte chronisch is en hartschade zich over decennia ontwikkelt, is het zeer belangrijk om factoren te erkennen die determinant van ziekteprogressie in de vroege stadia zijn . Etiologische behandeling dient te worden beschouwd als een beschermende factor in het model van de fysiopathologie van de cardiomyopathie van Chagas.

zoals hierboven vermeld, is de werkzaamheid van etiologische behandeling voor de controle van episoden van reactivering bewezen, met herstel van ernstige manifestaties van reactivering zoals meningoencephalitis, myocarditis en panniculitis .

4. Discussie

aanbevelingen voor passende zorg voor patiënten nemen toe, waarbij de nadruk wordt gelegd op de zorg voor patiënten in de eerstelijnszorg, het gebruik van andere niveaus van zorg indien nodig , en de integratie van psychologische aspecten in de zorg . In deze context is het belangrijk om het beschikbare bewijsmateriaal over etiologische behandeling te overwegen, en om het perspectief van etiologische behandeling als een hulpmiddel voor de volksgezondheid in meerdere niveaus van preventie te handhaven, samen met andere beschikbare interventies voor de bestrijding en behandeling van de ziekte van Chagas.

bij de ziekte van Chagas zijn de beste voorbeelden van primaire preventie vectoriële controle (op basis van surveillance) en controle van bloed-en orgaandonoren. Echter, etiologische behandeling heeft een belangrijke rol in de primaire preventie en moet worden beschouwd als een belangrijk element op onder andere strategieën van de Chagas ziekte controle programma ‘ s.

het beste voorbeeld van secundaire preventie bij de ziekte van Chagas is de beheersing van congenitale overdracht en de diagnose van infectie bij kinderen (gedefinieerd als chronische recente infectie) of jong-volwassen patiënten in de chronische fase zonder klinische manifestaties (teken en/of symptoom) .

het gebruik van etiologische behandeling voor tertiaire preventie bij de ziekte van Chagas wordt momenteel ondersteund door de aanbevolen niveaus (B) en (C), indien gegeven in aanvulling op aanvullende therapieën bij patiënten met hartziekte om de klinische progressie van de ziekte te verminderen. Harttransplantatie is bijvoorbeeld een procedure die is toegepast en klinisch voordeel heeft aangetoond bij sommige patiënten met terminaal hartfalen . De transplantatie van de stamcel is een nieuwe therapie die wordt toegepast om hartregeneratie door onderscheid te veroorzaken of hart myocytes of neovascular proliferatie in patiënten in de laatste fase van congestief hartverlamming te verhogen , maar de resultaten zijn nog onvoldoende op de ziekte van Chagas, en er is geen consensus over zijn doeltreffendheid .

ten aanzien van quaternaire preventie dient een nationaal beleid van etiologische behandeling van geïnfecteerde mensen als een activiteit te worden beschouwd. Deze aanpak is de laatste decennia door verschillende Latijns-Amerikaanse landen toegepast.

de beoordeling van het effect van de behandeling tegen infectie met T. cruzi vereist een duidelijk inzicht in de combinatie van variabelen voor een passende interpretatie van de te beoordelen resultaten. De belangrijkste variabelen zijn onder meer de instrumenten die worden gebruikt als indicatoren (parasitologische, moleculaire en serologische tests), de fase van infectie (acute of chronische) die de patiënt ondergaat op het moment dat hij/zij werd behandeld, en de tijd die is verstreken tussen de behandeling en de toepassing van de test om de werkzaamheid/falen te beoordelen.

de ideale beoordeling van de respons op een specifieke behandeling is de detectie van vrije parasieten in het bloed of de weefsels van de patiënt , waardoor duidelijk kan worden waargenomen dat de behandeling mislukt.

er zijn slechts beperkte methoden beschikbaar om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen. Het is ook noodzakelijk om nieuwe hulpmiddelen te valideren om genezing of mislukking tijdig te bevestigen nadat een volledige behandelingskuur tijdens de chronische fase is gegeven, en de studies zijn aan de gang om PCR en gestandaardiseerde te valideren en qPCR te valideren.

indien persistentie van de parasiet wordt vastgesteld, moet, na te hebben gecontroleerd of het geneesmiddel correct is ingenomen, de mogelijkheid worden overwogen dat de parasiet resistentie heeft ontwikkeld . Mogelijke regionale verschillen (gastheer, T. cruzi stam, enz.), zijn ook beschreven, maar meer observatie is nodig om deze hypothese te bevestigen.

na etiologische behandeling kunnen de antilichamen, zelfs bij genezen patiënten, gedurende lange tijd (jaren) detecteerbaar blijven in sera totdat ze negatief worden. Vanwege dit fenomeen zou het nodig zijn om de klinische geschiedenis van patiënten met reactieve serologie te onderzoeken en de vraag te stellen: “heeft hij/zij in het verleden een behandeling gekregen?”Bij een bevestigend antwoord heeft de serologische test een beperkte waarde, omdat we moeten overwegen of deze reactiviteit een actieve infectie reflecteert of dat de patiënt genezen is en dat hij/zij negatief wordt.

de huidige aanbevelingen leggen het grootste deel van de diagnostische en behandelingsverantwoordelijkheid bij het eerstelijnszorgstelsel. Maar het beheer van geïnfecteerde patiënten heeft een aantal fundamentele beperkingen, maar verschillende onderzoeken zijn op zoek naar oplossingen.

(a) de huidige geneesmiddelen zijn in staat om infectie te genezen (of ziekte te voorkomen) bij volwassen patiënten tijdens de chronische fase, wanneer het eerste contact wordt gemaakt met de meeste geïnfecteerde patiënten, en klinische studies zijn aan het afronden of lopen om de effecten van conventionele behandeling op deze populatie aan te tonen .

(b) nieuwe pediatrische presentatie van benznidazol wordt geëvalueerd om infectie bij pasgeborenen en kinderen met recente chronische infectie te elimineren . De meeste nieuwe gevallen zijn in feite pasgeborenen met aangeboren infectie.

in het algemeen moeten de prioriteiten van het onderzoek naar de ziekte van Chagas zijn om nieuwe geneesmiddelen te produceren die een kortere behandelingskuur met minder bijwerkingen bieden, en om pediatrische formules te ontwikkelen. Sommige strategieën, zoals het testen van oude drugs voor het uitbreiden van huidige voorschriften, het screenen van nieuwe samenstellingen, het testen van drugs ontwikkeld voor ander voorschrift zoals pozanonzol, of het ontwikkelen van nieuwe samenstellingen worden gebruikt (klinische proef voor de behandeling van chronische Chagas ziekte met Posaconazole en Benznidazole; NCT01162967) . Associaties van verbindingen met verschillende werkingsmechanismen zijn genoemd als een andere manier om te zoeken naar nieuwe behandelingsalternatieven .Op basis van de huidige kennis van de ziekte tijdens de chronische fase van de infectie, is er consensus dat elke patiënt die geïnfecteerd is met T. cruzi behandeld moet worden (kinderen) of behandeld moet worden (volwassenen). Behandeling kan infectie genezen en de progressie naar de Chagas-gerelateerde hartziekte/cardiomyopathie verminderen of voorkomen. Het huidige bewijs van voordelen en beperkingen van etiologische behandeling, gebaseerd op klinisch en implementatieonderzoek, dienen om strategieën in de eerstelijnszorg te prioriteren, gericht op het voltooien van het schema van behandeling, in plaats van serologische negativisatie aan te tonen.Het opnemen van etiologische behandeling als een volksgezondheidsstrategie die nuttig is bij de primaire, secundaire en tertiaire preventie is essentieel om de last van de ziekte te verminderen en de ziekte van Chagas als volksgezondheidskwestie te elimineren.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Dankbetuigingen

de auteurs danken Maria Luz Sarafian en Emily Wilkinson voor hun hulp bij de redactie van dit artikel.