The Christmas Factor / Issue 41 of Protein Spotlight

Dit is geen artikel over wat uw cholesterolgehalte tijdens de kerstperiode vermenigvuldigt. Of over wat – voor sommige-vreselijke periodes van depressie veroorzaakt als de festiviteiten op hen afkomen. Maar het heeft te maken met December 25th…in een manier. De ‘Christmas factor’ is een eiwit waarvan het tekort voor het eerst werd ontdekt in de jaren 1950 in een kleine jongen met de naam Stephen Christmas. Ook bekend als factor IX, of FIX, het is betrokken bij de bloedstolling en zijn deficiëntie veroorzaakt de zeldzame vorm van aangeboren mannelijke hemofilie: hemofilie B. en toevalligheden zijn wat ze zijn, het artikel dat de ontdekking van de Kerstfactor aankondigde werd eigenlijk gepubliceerd in de 1952 Christmas edition van het British Medical Journal!

de kunst van stolling is niet recent. Primitieve vormen van de cascade bestonden waarschijnlijk in jawed gewervelde dieren 450 miljoen jaar geleden. De eerste opnames van problemen in de bloedstolling worden gevonden in Joodse teksten in 200 A. D. De verwijzing is indirect en suggereert de vrijstelling van Besnijdenis van een mannelijke subject als twee van zijn broers al waren overleden aan bloedingen als gevolg van het ritueel. De eerste moderne beschrijving van hemofilie werd gemaakt door John Conrad Otto – Een Amerikaanse arts – in het begin van de 19e eeuw, waar hij beschreef de aanleg van de mannelijke leden in bepaalde families om te lijden aan frequente bloedingen.

een bloedstolsel

met dank aan Yuri Veklich en John W. Weisel
University of Pennsylvania School Of Medicine

het geval van hemofilie loopt door de Britse Koninklijke familie – namelijk Koningin Victoria en haar nakomelingen – is nu beroemd. Velen van ons hebben de genetica achter de ziekte – soms aangeduid als de Koninklijke ziekte – die verscheen als gevolg van een spontane mutatie in Koningin Victoria ‘ s achtste kind en zoon: Leopold. Leopold stierf jong aan een hersenbloeding, maar liet twee dochters achter die, onbewust, de kern vormden van de verspreiding van hemofilie, die vele koninklijke families in Europa en Rusland trof. De ziekte stierf volledig uit door het gebrek aan effectieve behandeling, maar ook door oorlog. Als gevolg hiervan is het vandaag de dag niet bekend of de Zoon van Koningin Victoria leed aan hemofilie B, of de meer klassieke vorm van hemofilie: hemofilie A.

beide vormen van hemofilie zijn X-gebonden recessieve congenitale ziekten, maar hun mutaties zijn verschillend. Hemofilie B wordt veroorzaakt door een mutatie die resulteert in de deficiëntie van de Kerstfactor (FIX) en, als gevolg daarvan, is ook bekend als de Kerstziekte. Het is de zeldzame vorm van hemofilie en treft 20% van de patiënten.

in het begin van de 20e eeuw stond de ziekte alleen bekend als hemofilie, een bloedstollingsstoornis. Tegen het midden van de eeuw werd echter een belangrijke opmerking gemaakt. Het bloed van een hemofiliepatiënt kan het bloed van een ander stollen. Dit betekende dat er minstens twee vormen van hemofilie waren, en deze werden hemofilie A en hemofilie B. hemofilie B werd voor het eerst beschreven in Stephen Christmas. Naarmate de 20ste eeuw zich verder ontwikkelde, werd het duidelijk dat het proces van bloedstolling veel ingewikkelder was dan aanvankelijk werd gedacht. Vandaag de dag, ten minste twintig verschillende eiwitten zijn bekend dat rechtstreeks betrokken zijn bij bloedstolling of stolling remming. De Britse biochemicus R. G. MacFarlane was een van de eersten die de bloedstollingscascade beschreef zoals we die nu kennen. En de Kerstfactor is de kern ervan.

als het endotheel van een bloedvat beschadigd of geactiveerd wordt door verschillende chemicaliën, cytokines of ontstekingen, geeft het de zogenaamde weefselfactor (Tf) aan de bloedstroom. Weefselfactoren worden gevonden op het oppervlak van bloedplaatjes, die een aantal eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling synthetiseren. Met de hulp van een andere factor, FVII, TF activeert FIX – de Kerstfactor. FIX activeert dan FVIII die op zijn beurt FX activeert, zelf direct betrokken bij trombine-generatie en uiteindelijk fibrinevorming. Hemofilie A – de meest voorkomende vorm van hemofilie – is een tekort aan FX. FX blijft het bloedstolselproces voeden door fix te activeren in een soort feedback loop, waarin een andere factor – FXI-fix activeert die, met FVIII, FX activeert. Het nettoresultaat is dat FIX activeert FX via twee routes.

hoe? FIX bestaat uit vier verschillende domeinen: een gamma-carboxyglutaminezuur (Gla) domein, twee epidermale groeifactordomeinen (EGFI en II) en een serine protease domein. FIX bindt aan het bloedplaatjesoppervlak met het TF/VII-complex via het Gla N-terminusgebied. In zijn geactiveerde vorm wordt een korte peptide gespleten tussen EGFII en het serineprotease. Dit resulteert in een lichte keten (Gla, EGFI en II) en een zware keten (het serineprotease), die samen worden gehouden via een enkele disulfidebinding. Er wordt aangenomen dat FVIII bindt aan het egfii-en serineprotease-domein van FIX. Er zijn een aantal calcium – en magnesiumbindingsplaatsen in de lichte keten van FIX. Beide ionen kunnen een tertiaire structuur geven aan het gla-domein, dat op zijn beurt het egfii-en serineprotease-domein zodanig zou verdraaien dat FVIII zich daaraan kan binden. FIX zou dan als serineprotease kunnen fungeren en FVIII activeren, wat op zijn beurt FX zou activeren…

hoewel het proces net zo verstrengeld klinkt als het klatergoud dat we op onze kerstbomen leggen, is het punt dat FIX – dat wil zeggen de Kerstfactor – essentieel is in het bloedstollingsproces en dat het tekort ernstige problemen veroorzaakt. De behandeling tegen hemofilie was slecht totdat wetenschappers meer inzicht kregen in bloedgroepen en stolling – wat pas in het midden van de 20e eeuw gebeurde. Vandaag de dag kunnen patiënten profiteren van plasma-afgeleide factoren of recombinante factoren, en gentransfertherapie kan heel goed de toekomstige behandeling voor hemofilie zijn. Een van de grootste problemen ligt bij hemofiliepatiënten die remmers ontwikkelen voor de behandelingen, dus geneesmiddelen die de Fix/FVIII-route kunnen omzeilen zijn ook nodig. Omgekeerd kan trombose worden behandeld door geneesmiddelen te ontwerpen die de interacties tussen FIX en TF, of FIX en FVIII zouden verstoren, waardoor stolling wordt voorkomen. Stephen Christmas heeft een leven lang gevochten voor behandelingen voor hemofiliepatiënten en deed zijn naam op vele manieren eer aan. Toen het artikel waarin de ontdekking van de Kerstfactor werd aangekondigd, werd gepubliceerd in de kersteditie van 1952 van het British Medical Journal, kreeg het een aantal negatieve reacties. Moet een ziekte van welke aard dan ook worden gerelateerd aan het beeld van Kerstmis? De auteurs antwoordden enigszins sarcastisch dat het voorloper-eiwit van de Kerstfactor niet de ‘kerstavond-factor’zou worden genoemd… Helaas stierf Stephen Christmas op slechts 46-jarige leeftijd, aan HIV opgelopen door behandeling met besmette bloedproducten… vijf dagen voor Kerstmis 1993.