Behandling av fetma hos barn och ungdomar | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) är ett biguanidderivat som används för behandling av typ 2-diabetes mellitus hos vuxna och barn minst 10 år.30 överskott av kroppsfett är förknippat med insulinresistens och dysglykemi och kan förutsäga utvecklingen av typ 2-diabetes och/eller metaboliskt syndrom hos barn.31-33 Metformin aktiverar adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas för att minska glukosproduktionen i levern, minska glukosabsorptionen i tarmen och öka insulinkänsligheten genom förbättrat perifert glukosupptag och användning.30 dessutom hämmar metformin fettcellslipogenes och kan minska matintaget genom att öka en glukogenliknande peptid.34 även om metformin inte är FDA-godkänt för behandling av barnfetma har det utvärderats i flera små kliniska prövningar för viktminskning hos barn och ungdomar som är överviktiga, överviktiga med hyperinsulinemi eller som har fått överdriven vikt sekundärt till behandling med ett atypiskt antipsykotiskt medel. Tabell 2 sammanfattar användningen av metformin för behandling av fetma hos barn och ungdomar.35-48

under 2006 genomfördes en crossover-studie för att utvärdera effekten på kroppssammansättning och insulinkänslighet hos 28 barn och ungdomar (medelålder, 12, 5 2, 2 år) som hänvisades till en endokrin klinik för fetma (baslinje BMI, 35, 2 5, 1 kg kg/m2) och klinisk misstanke om insulinresistens.35 av patienterna som ingick i studien hade 89% en familjehistoria av metaboliskt syndrom såväl som acanthosis nigricans. Patienterna fick metformin eller placebo i 6 månader, var och en med en 2-veckors tvättperiod mellan läkemedel. Inga diet-eller livsstilsändringar genomfördes. Metformin hade en större effekt än placebo på vikt (-4, 35 kg, p=0, 02), BMI (-1, 3 kg/m2, p=0, 002), midjemått (-2, 8 cm, p=0, 003) och subkutan bukfettvävnad (-52, 5 cm2, p=0, 002). Inga signifikanta fördelar för insulinkänslighet noterades dock, även om en fördelaktig behandlingseffekt observerades för fastande insulin (-2, 2 mU/L, p=0, 011) och fastande glukos (-0, 2 mmol/L, p=0, 048).

en annan studie inkluderade 43 överviktiga barn och ungdomar (medelålder, 12,5 3,6 år) som fortsatte att öka BMI trots minst 3 månaders poliklinisk träning och näringsrådgivning.36 patienter som fick metformin plus ett multivitamin i upp till 16 månader studerades. Effekten bedömdes baserat på förändringar i BMI. Patienterna stratifierades baserat på ras och deras insulinkänslighet före behandling, vilket bestämdes genom användning av oral glukostoleransprovning. Studien drog slutsatsen att metformin var effektivt för att främja en minskning av BMI och BMI z-poäng, förutsatt att patienten var insulinresistent och kaukasisk (-2, 7 kg/m2 vid 4 månader, p<0, 001 och -1, 6 kg/m2 vid 12 månader, p=0, 32). Afroamerikanska patienter svarade inte på metformin och hade ökningar av BMI vid både 4 månaders och 12 månaders uppföljningsbesök (+0,5 kg/m2, p=0,57; och +4,6 kg/m2, p=0,53). Denna studie hade en högre andel afroamerikanska patienter (dvs 38%) än liknande studier,37 som kan ha påverkat resultatet av BMI z-poäng. Således valde studien att rapportera resultat efter etnicitet och inte för hela studiepopulationen.

en långtidsstudie utvärderade effekterna på BMI hos 39 överviktiga, euglykemiska ungdomar med en medelålder på 14,8 kg 1,3 år).37 patienter randomiserades 1: 1 till 48 veckors behandling med metformin förlängd frisättning (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) eller placebo, följt av ytterligare 48 veckors övervakning. I slutet av behandlingen hade metformin XR-gruppen signifikant minskat BMI jämfört med ökat BMI i placebogruppen (p = 0, 03). Denna skillnad i BMI kvarstod i 12 till 24 veckor efter att behandlingsperioden avslutades. Sekundära resultat inkluderade kroppssammansättning, bukfett och insulinresistensindex; alla visade sig inte vara statistiskt signifikanta.

ytterligare studier har undersökt effekterna av metformin med dagliga doser på 1 till 1.7 g per dag för överviktiga barn och ungdomar med hyperinsulinemi som kan ha ökad risk för fetma-relaterade komorbiditeter.1 morbid obese, hyperinsulinemiska ungdomar (medelvikt 116 kg 5,1 kg) utvärderades med avseende på metformins vikt -, lipid-och insulinkänslighetseffekter.38 tjugofyra patienter placerades på en kalorifattig diet utöver metformin eller placebo i 8 veckor. Jämfört med placebogruppen hade metformingruppen större viktminskning (p <0, 01), större minskning av kroppsfett (p<0.001) och större dämpning av området under kurvan insulinrespons på ett oralt glukostoleranstest (p<0, 001). Hos de metforminbehandlade patienterna var detta associerat med ökad insulinkänslighet bestämd genom fastande plasmaglukos och insulinförhållanden och motsvarande minskningar av kolesterol, triglycerider och fria fettsyranivåer (p<0, 01, p<0, 05).

en annan studie utvärderade effekten av metformin på BMI, glukostolerans och serumlipider hos 29 överviktiga ungdomar (medelålder, 14,4 0,6 kg i kg).39 inklusionskriterier inkluderade fastande hyperinsulinemi och en familjehistoria av typ 2-diabetes. Patienterna bestämdes emellertid att vara nondiabetiska baserat på fastande serumglukos och hemoglobin A1c-koncentrationer. Patienterna randomiserades till att få antingen metformin eller placebo i 6 månader utan kaloribegränsningar. Metformin orsakade en minskning av BMI (-1,3% från baslinjen; SD, 0,12) och fasteglukosnivåer (84,9 2,2 mg / 75,1 1,6 mg / 75,1 mg / 7,6 mg / båda, p<0,02). Fasteinsulinkoncentrationerna minskade också i den metforminbehandlade gruppen från baslinjen (p<0, 01). Däremot steg BMI och fastande glukosnivåer i placebogruppen, medan fastande insulinnivåer inte förändrades från baslinjen. Dessutom minskade serumlipiderna i både placebo-och metforminbehandlade grupper, även om ingen av dem var statistiskt signifikant.

den största metformin-studien hittills inkluderade 120 överviktiga turkiska barn och ungdomar (medelålder 11,8 2.8 år) och försökte bestämma effektiviteten av låga doser metformin i kombination med individuellt anpassad kost, motion och beteendeterapi i 6 månader jämfört med placebo för viktökning och hyperinsulinemi.40 i metformingruppen var det en signifikant minskning av BMI (28,5 3,4 till 26,7 2 kg/m2, p<0,001), fasta och postprandiala insulin-och insulinkänslighetsindex (p<0,001). Emellertid noterades inga signifikanta förändringar mellan grupperna i sekundära resultat av systoliskt och diastoliskt blodtryck eller serumlipider.

i en mindre schweizisk studie fick 70 överviktiga, insulinresistenta barn och ungdomar (medelålder, 13, 7 2, 1 år) låga doser metformin jämfört med placebo.41 alla patienter med fetma-relaterade komorbiditeter, inklusive funktioner i metaboliskt syndrom. Resultat för metaboliska parametrar, inklusive homeostasmodellbedömning för insulinresistensindex (HOMA-IR) och insulinkänslighetsindex, båda är biomarkörer för insulinresistens, förbättrade hos 73% av de metforminbehandlade patienterna jämfört med 54% av placebogruppen (p=0, 048); BMI förblev oförändrat.

en separat studie utvärderade metformin i kombination med livsstilsmodifiering hos 30 överviktiga kinesiska ungdomar (medelålder, 12 kg 1,7 år) med metaboliskt syndrom definierat som insulinresistens, hypertoni och dyslipidemi. Tjugo av de 30 deltagarna som avslutade ett 3-månaders uppföljningsbesök upplevde minskning av BMI, blodtryck, triglycerid-och kolesterolserumnivåer och HOMA-IR (alla p<0.001).42

ytterligare studier har undersökt metformin vid högre dagliga doser (dvs. 1, 5-2 g dagligen) hos äldre barn och ungdomar med insulinresistens. Tjugoåtta ungdomar (medelålder, 15-2 år) rekryterades från en fetmaklinik för att få metformin eller placebo i 4 månader.43 patienter hade hyperlipidemi, kardiovaskulära riskfaktorer och ökade insulinkänslighetsindex. Resultaten fann signifikant förändring i BMI (p=0, 02) och fasteinsulinnivåer (p=0, 05); en minskning av insulinkänsligheten var emellertid inte signifikant (p = 0, 1) justerat för baslinjeskillnader. Dessutom förbättrades hjärtfrekvensåterhämtningen efter stegövning signifikant efter metformin jämfört med placebo (p = 0,03). Eftersom hjärtfrekvensåterhämtning har visat sig vara en kraftfull prediktor för total dödlighet och utvecklingen av typ 2-diabetes en minskning antyder en möjlig minskning av kardiovaskulära riskfaktorer.49,50

två andra studier har utförts med stora dagliga doser av metformin hos insulinresistenta ungdomar. Tjugofem patienter (medelålder 13,1 kg 3 år) med betydande familjehistoria av typ 2-diabetes randomiserades för att få strukturerad livsstilsintervention utöver metformin eller placebo.44 resultat var signifikanta för minskad BMI och serumlipider (p< 0.05) inklusive triglycerider, HDL och LDL-nivåer i den farmakologiska behandlingsgruppen. Fasteinsulinnivåer och HOMA-IR minskade båda i livsstilsinterventionsgruppen från baslinjen, men nivåerna förändrades inte signifikant med livsstil och metformin jämfört med kontroll. På samma sätt fick 85 ungdomar (medelålder, 15,5 kg 1,7 år) med betydande familjehistoria av typ 2-diabetes metformin eller placebo tillsammans med månatlig målinställning för kost-och träningsmodifiering. 45 det fanns inga skillnader mellan grupperna i viktminskning eller mått på glukosmetabolism. Det fanns emellertid en märkbar skillnad mellan könen, eftersom kvinnor som fick metformin hade en signifikant minskning av BMI (p =0, 02). Vidare, när patienter befanns hålla sig till metformin och minska måltidsdelstorleken, var BMI-minskningen 5% av 5.

den senaste metformin-studien är anmärkningsvärd eftersom den är den första studien för att bedöma effekterna på kroppsvikt och sammansättning hos överviktiga, insulinresistenta barn (medelålder 10,1 1,6 år).46 patienter inkluderade hade signifikant familjehistoria av typ 2-diabetes, hyperlipidemi och 26, 4% i metformingruppen och 31.9% i placebogruppen hade en diagnos av pediatrisk metaboliskt syndrom. Resultaten liknade ungdomsstudier eftersom metformingruppen hade signifikant större minskningar av BMI, BMI z-poäng och kroppsvikt (skillnad -3, 38 kg, p<0, 001).47 Fasteplasmaglukos (p=0, 007) och HOMA-IR-IR (p=0, 006) förbättrades också mer i metformingrupperna än i placebogruppen.

sist, metformin har också utvärderats med avseende på dess viktkontroll effekter för Ungdomar (medelålder, 13, 3 2, 4 år) som får atypiska antipsykotika (dvs. olanzapin, risperidon, eller quetiapin).48 under behandlingsperioden på 16 veckor var det liten viktförändring hos ungdomar som behandlades med metformin (medelvärde = -0, 03 kg/vecka), medan de som fick placebo fortsatte att gå upp i vikt (medelvärde = +0, 31 kg/Vecka).

Sammanfattningsvis hade överviktiga barn och ungdomar som fick metformin 1-2 g /dag i upp till 48 veckor en minskning av BMI jämfört med placebo eller baslinjegruppen med -0, 16 till 3,2 kg/m2.35-40,42,43-46, 48 En studie observerade dock en liten ökning av BMI (+0, 07 kg/m2) under en 6-månaders behandlingsperiod, även om resultatet visade sig vara obetydligt.41 behandlingslängd verkar ha bidragit till ökad effektivitet, medan storleken på metformindosen inte var inflytelserik. Större förändringar i BMI sågs under 3-till 4-månaders behandlingsperioder med mindre effekt noterad 6 till 12 månader efter metformininitiering.35-46, 48 dessutom observerade en studie en signifikant skillnad i BMI i metforminbehandlingsgruppen (+0, 5 kg/m2) jämfört med placebogruppen (-0, 8 kg/m2) vid 1-års uppföljningen med hänsyn till livsstilsmodifiering som har en större inverkan på långsiktiga mål.37

det finns flera begränsningar i studierna. Det kollektivt lilla antalet deltagare kan ha dolt möjliga skillnader mellan de två grupperna. Försöken registrerade också allvarligt överviktiga patienter, varav de flesta fortsatte att gå upp i vikt med livsstilsmodifiering innan behandlingen inleddes. Man kan förvänta sig att se större förändring i BMI med tanke på patientens överdrivna vikt. Men självmotivation och förståelse för livsstilsmodifieringsrådgivning behandlades inte, vilket trodde att patienter som registrerades kan vara svårare att behandla båda, med eller utan medicinering.

även om milda gastrointestinala effekter inklusive illamående, lös avföring och magbesvär rapporterades tolererades metformin väl hos de flesta patienter.35,37 – 43,45 dessutom observerades inga allvarliga biverkningar och vidhäftningsgraden för läkemedel liknade dem för placebo (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 högre frekvenser av gastrointestinala effekter observerades med metformin i den pediatriska studien (barn i åldrarna 6-12 år); men efter en månad av behandling var gastrointestinala biverkningar inte annorlunda än placebo, och endast 1 barn hoppade av på grund av läkemedelsintolerans.46 ytterligare två studier noterade endast 3 andra patienter som hoppade av på grund av gastrointestinala biverkningar.41,45 de flesta deltagare som hoppade av studierna gjorde det på grund av fortsatt viktökning, bristande efterlevnad eller andra icke-studierelaterade faktorer.37,44,45,48

skillnader i etnicitet och ras kan också spela en roll vid metforminbehandling. I två amerikanska studier visade sig metformin vara effektivare hos kaukasier än afroamerikaner och/eller latinamerikaner.36,45 utöver BMI-skillnader, serumlipider, insulinkänslighet, insulinresistensindex, fastande insulin och glukos mättes i ovan beskrivna studier, vilket gav resultat som varierade. Med stora variationer i resultat och små provstorlekar kan det finnas skillnader i specifik ras eller etniska grupper som de nuvarande försöken inte har upptäckt. Därför bör effekterna av metformins effekt studeras i större grupper av etniskt olika barn och ungdomar.

långtidsbehandling och uppföljning studerades inte heller eftersom den längsta behandlingsperioden var 48 veckor, följt av ytterligare 48 veckors övervakning. Även om metformin ger blygsam viktminskning under kortvarig behandling, är det inte känt om det har löfte om att upprätthålla viktminskning efter år av användning hos barn och ungdomar. Biverkningar, såsom förhöjda laktat-eller leverenzymer, eller biverkningar, särskilt gastrointestinala, är nödvändiga för att utvärderas under och efter långvarig användning. Dessutom kan metformin gynna nedsatt glukoshomeostas eller förhöjning av serumlipider hos barn och ungdomar med hög risk för utveckling av typ 2-diabetes eller hjärt-kärlsjukdom, även om det återigen behövs långsiktiga studier.