Clonidine
Clonidine, de oudste α2-agonist, werd ontwikkeld in de jaren zestig en kreeg in 1974 goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van hypertensie. Dit blijft zijn enige FDA-goedgekeurde aanwijzing; nochtans, werd het potentiële nut van clonidine in alcoholterugtrekking erkend in de jaren zeventig. sinds die tijd, hebben een aantal studies de doeltreffendheid van clonidine voor het controleren van de symptomen van de alcoholterugtrekking geëvalueerd. Ondanks decennia van onderzoek, is clonidine nog steeds geen eerste-lijn behandelingsoptie voor alcoholonttrekking geworden.
klinische Studies
de vroegste studies naar clonidine bij de behandeling van alcoholonttrekking werden beperkt door het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Bjorkqvist et al. evalueerde de werkzaamheid van een afbouw van clonidine, 0,15 mg tot 3 maal daags, in een 4-daagse, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 60 mannelijke alcoholische patiënten. Symptomen van alcoholontwenning die door zichzelf werden beoordeeld en die door verpleegkundige waarnemers werden beoordeeld, waren significant verminderd met clonidine in vergelijking met placebo op dag 2 van de behandeling (respectievelijk p < 0,025 en P < 0,01), zonder hypotensie. Helaas, de enige bevinding die kan worden afgeleid uit deze studie is het voordeel van clonidine als een adjuvante therapie; alle patiënten kregen difenhydramine 25 mg en metaqualone 250 mg ‘ s nachts voor de slaap en de helft van de patiënten in elke groep kreeg ten minste 1 dosis chloorpromazine 50 mg. Bovendien kregen alle patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen tweemaal daags 150 mg difenylhydantoïne.
In een 7-daagse, gerandomiseerde, open-label studie met 26 mannelijke alcoholische patiënten, Walinder et al. vergeleken clonidine 4 µg/kg tweemaal daags met de standaardbehandeling, carbamazepine 200 mg 3-4 maal daags in combinatie met een neurolepticum, chloorprothixeen of dixyrazine, 3 maal daags toegediend. De resultaten werden gerapporteerd voor 19 van de 26 patiënten. De studie toonde geen significante verschillen aan tussen groepen in clinician ratings van alcohol ontwenningsverschijnselen op de Comprehensive Psychopathological Rating Scale. De toepasbaarheid van de bevindingen van dit onderzoek is verder beperkt omdat patiënten die clonidine gebruiken een significant hogere dagelijkse alcoholinname hebben vóór opname en omdat alle patiënten ‘ s nachts een lage dosis benzodiazepine mogen gebruiken. Er was 1 melding van hypotensie en 1 melding van duizeligheid in de clonidinegroep.Meer recente studies geven een duidelijker beeld van de rol van clonidine bij de behandeling van acute alcoholonttrekking door dit middel te vergelijken met andere behandelingsnormen. Manhem et al. vergeleken clonidine 0,15-0,3 mg om de 6 uur met chloormethiazol 500-1000 mg om de 6 uur gedurende 4 dagen bij 20 mannelijke alcoholische patiënten. Alle patiënten kregen 200 mg carbamazepine tweemaal daags. Chlormethiazol is een niet-benzodiazepine-sedatief/hypnoticum dat de effecten van GABA op de GABAA-receptor versterkt. Dit medicijn is veel gebruikt in Europa voor het beheer van alcoholonttrekking. Uit gegevens die werden gerapporteerd voor 17 patiënten die het onderzoek voltooiden, bleek dat behandeling met clonidine de bloeddruk en de pols significant verlaagt in vergelijking met chloormethiazol (p < 0,05 voor beide), hoewel er geen significant verschil werd gevonden tussen de groepen die werden beoordeeld door nurse observer voor de beoordeling van ontwenningsverschijnselen van alcohol. De plasmaspiegels van noradrenaline en epinefrine, tweemaal daags beoordeeld, waren significant lager bij patiënten die werden behandeld met clonidine vanaf DAG 1 van de behandeling (p < 0,01). Er werden geen specifieke bijwerkingen gemeld met clonidine, waaronder epileptische aanvallen, hoewel 1 patiënt in elke groep een alcoholonttrekkings-delirium ontwikkelde.
twee studies door Baumgartner et al. vergeleken clonidine met chloordiazepoxide voor de behandeling van alcoholonttrekking bij mannelijke patiënten met alcoholafhankelijkheid. Hun eerste studie vergeleek taps toelopende doses clonidine 0,2-0,6 mg per dag met chloordiazepoxide 50-150 mg per dag bij 61 patiënten. De enige toegevoegde medicatie toegestaan in deze 4-daagse studie was acetaminophen. Patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen werden uitgesloten. Bij de 47 patiënten die het onderzoek voltooiden, waren de gemiddelde systolische bloeddruk (p < 0,02) en de hartslag (p < 0,001) significant lager met clonidine vergeleken met chloordiazepoxide, hoewel er tussen de behandelingen geen significante verschillen in respiratoire snelheid, diaforese, rusteloosheid of tremor, of subjectieve meldingen van alcoholonttrekkingsverschijnselen werden waargenomen. In hun tweede studie evalueerden de auteurs de werkzaamheid van transdermaal clonidine in vergelijking met oraal chloordiazepoxide 50-150 mg per dag bij 50 patiënten die alcoholonttrekking ondervonden. Patiënten gerandomiseerd naar clonidine kregen een orale oplaaddosis van 0,2 mg plus het aanbrengen van twee 0,2 mg/24-uur pleisters voor transdermaal gebruik voor het slapengaan op dag 1. De ene pleister werd op dag 3 verwijderd en de andere op dag 4. In gegevens die werden gerapporteerd voor 43 patiënten die het onderzoek voltooiden, was er geen significant verschil in door de patiënt gemelde subjectieve symptomen van alcoholonttrekking. De gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk en pols waren significant lager voor patiënten in de clonidinegroep (p < 0,001 voor all). De gemiddelde scores op de Hamilton Anxiety Rating Scale waren ook significant lager voor de clonidinegroep (p < 0,02). In geen van beide onderzoeken ondervonden patiënten klinisch significante hypotensie of alcoholonttrekkings-aanvallen. De resultaten van beide studies tonen aan dat clonidine even effectief was als chloordiazepoxide in het beheer van milde tot matige alcoholonttrekking, met voordelen in het beheersen van sympathische symptomen.
niet alle studies hebben positieve resultaten gevonden wanneer clonidine wordt vergeleken met andere geneesmiddelen voor acute alcoholonttrekking. Robinson et al. gerandomiseerde 32 alcohol-patiënten naar clonidine 0,3-0,9 mg of chlormethiazol 1000-3000 mg gedurende 4 dagen. Slechts 8 patiënten in de clonidinegroep voltooiden het onderzoek in vergelijking met alle 16 patiënten die chlormethiazol kregen toegewezen. Patiënten in de clonidinegroep trokken zich terug vanwege bijwerkingen, waarbij 3 patiënten symptomatische orthostatische hypotensie ontwikkelden, of een gebrek aan werkzaamheid, waarbij 2 patiënten epileptische aanvallen ondervonden en 2 patiënten hallucinaties ontwikkelden. Dit ondanks het feit dat patiënten met ernstige ontwenningsverschijnselen of een voorgeschiedenis van alcoholonttrekkingsaanvallen van de studie werden uitgesloten. Alle 4 patiënten die epileptische aanvallen of hallucinaties ervoeren, hadden echter een voorgeschiedenis van ernstige ontwenningsverschijnselen van alcohol, wat erop wijst dat clonidine alleen niet effectief kan zijn voor de behandeling van dergelijke patiënten. De hogere incidentie van orthostatische hypotensie met clonidine in deze studie in vergelijking met eerdere studies kan een weerspiegeling zijn van de hogere gebruikte doses.
in een andere studie, Adinoff et al. vergeleken oplaaddoses van clonidine, alprazolam, diazepam en placebo bij 25 mannelijke alcoholische patiënten zonder voorgeschiedenis van epileptische aanvallen. Clonidine 0,1 mg, alprazolam 1 mg, diazepam 10 mg, of placebo werd elk uur oraal toegediend totdat de scores van de symptomen van alcoholontwenning op de herziene klinische Onderzoeksontwenningsbeoordeling voor Alcoholschaal (CIWA-Ar) gedaald waren tot 5 of minder. Het aantal doses clonidine dat nodig was om de ontwenningsverschijnselen van alcohol onder controle te houden, was vergelijkbaar met dat van placebo, wat erop wijst dat clonidine niet werkzamer was dan placebo in de behandeling van ontwenningsverschijnselen van alcohol. Alprazolam, maar niet diazepam, was superieur aan clonidine gebaseerd op het aantal doses dat nodig was om alcoholonthoudsymptomen onder controle te houden (p < 0,04). De auteurs hebben geen melding gemaakt van het optreden van aanvallen tijdens het onderzoek.
ten slotte zijn gevallen gemeld van succesvol gebruik van een intraveneuze clonidine-infusie voor de behandeling van ernstig zieke patiënten met acute alcoholonttrekking, hoewel deze behandelingsstrategie niet is geëvalueerd in goed gecontroleerde klinische studies. Spies et al. onderzocht het nut van 3 verschillende therapieschema ‘ s voor alcoholontwenning, waaronder flunitrazepam gecombineerd met clonidine, chlormethiazol gecombineerd met haloperidol, of flunitrazepam gecombineerd met haloperidol bij 159 traumapatiënten die alcoholontwenning ontwikkelden na opname op een intensive care unit (ICU). Willekeurig toegewezen geneesmiddelen werden toegediend als een intraveneuze bolusdosis gevolgd door een continue intraveneuze infusie in verschillende doses om een CIWA-Ar score <10 te bereiken. Vier patiënten in de flunitrazepam/clonidine-groep werden uit de studie gestopt vanwege aanhoudende hallucinaties. Cardiale complicaties, waaronder bradycardie, eerstegraads atrioventriculair knoopblok en hypotensie, kwamen ook significant vaker voor in de flunitrazepam/clonidinegroep (p = 0,005). Patiënten in deze groep hadden significant minder kans om pneumonie te ontwikkelen waarvoor langdurige mechanische beademing nodig was (p = 0,04). Er waren lagere mediane doses benzodiazepine nodig wanneer flunitrazepam werd gecombineerd met clonidine dan wanneer flunitrazepam werd gecombineerd met haloperidol (respectievelijk 171 mg Versus 284 mg). De auteurs concludeerden dat benzodiazepine in combinatie met clonidine voordelig kan zijn bij patiënten met longontsteking of patiënten die mechanische beademing nodig hebben.
Tabel 1 geeft een samenvatting van prospectieve, gerandomiseerde klinische studies met clonidine voor de behandeling van alcoholonttrekking.
discussie
gegevens van gerandomiseerde, dubbelblinde studies ondersteunen de werkzaamheid van oraal en transdermaal clonidine bij het verminderen van symptomen van alcoholonthoud gerelateerd aan sympathische overdrive, in het bijzonder hypertensie en tachycardie, bij patiënten met licht tot matig alcoholonthoud. Het vermogen van clonidine monotherapie om alcoholonttrekkingsaanvallen of alcoholonttrekkingsdelirium te voorkomen is echter niet aangetoond. Bovendien compliceert het gebruik van gelijktijdig toegediende anticonvulsiva of uitsluiting van patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen in vele studies de evaluatie van het effect van clonidine op ernstige nadelige resultaten van alcoholontwenning. Er is minimaal bewijs om de rol van intraveneus clonidine alleen in de behandeling van alcoholonttrekking voor patiënten in kritieke zorginstellingen te ondersteunen, en de hogere doses die nodig zijn om ernstige symptomen te controleren kunnen patiënten op een groter risico op bijwerkingen plaatsen.