Tratamentul obezității la copii și adolescenți | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) este un derivat de biguanidă utilizat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulți și copii cu vârsta de cel puțin 10 ani.30 excesul de grăsime corporală este asociat cu rezistența la insulină și disglicemia și poate prezice dezvoltarea diabetului de tip 2 și/sau a sindromului metabolic la copii.31-33 metformina activează protein kinaza activată de adenozin monofosfat pentru a reduce producția hepatică de glucoză, a reduce absorbția intestinală a glucozei și a crește sensibilitatea la insulină prin îmbunătățirea absorbției și utilizării periferice a glucozei.30 în plus, metformina inhibă lipogeneza celulelor grase și poate reduce aportul alimentar prin creșterea unei peptide asemănătoare glucogenului.34 deși metformina nu este aprobată de FDA pentru tratarea obezității pediatrice, a fost evaluată în mai multe studii clinice mici pentru reducerea greutății la copii și adolescenți obezi, obezi cu hiperinsulinemie sau care au câștigat o greutate excesivă secundară tratamentului cu un agent antipsihotic atipic. Tabelul 2 rezumă utilizarea metforminei pentru tratamentul obezității la copii și adolescenți.35-48

în 2006, a fost efectuat un studiu încrucișat pentru a evalua efectul asupra compoziției corporale și a sensibilității la insulină la 28 de copii și adolescenți (vârsta medie, 12,5 x2,2 ani) care au fost direcționați către o clinică endocrină pentru obezitate (IMC inițial, 35,2 x 5,1 kg/m2) și suspiciunea clinică de rezistență la insulină.35 dintre pacienții incluși în studiu, 89% au avut antecedente familiale de sindrom metabolic, precum și acanthosis nigricans. Pacienții au primit metformină sau placebo timp de 6 luni, fiecare cu o perioadă de spălare de 2 săptămâni între medicamente. Nu au fost implementate modificări ale dietei sau stilului de viață. Metformina a avut un efect mai mare decât placebo asupra greutății (-4,35 kg, p=0,02), IMC (-1,3 kg/m2, p=0,002), circumferinței taliei (-2,8 cm, p=0,003) și țesutului adipos abdominal subcutanat (-52,5 cm2, p=0,002). Cu toate acestea, nu s-au observat beneficii semnificative pentru sensibilitatea la insulină, deși s-a observat un efect benefic al tratamentului pentru insulina în condiții de repaus alimentar (-2,2 mU/L, p=0,011) și glucoza în condiții de repaus alimentar (-0,2 mmol/L, p=0,048).

un alt studiu a inclus 43 de copii și adolescenți obezi (vârsta medie, 12,5 3,6 ani) care au continuat să aibă un IMC în creștere, în ciuda a cel puțin 3 luni de exerciții în ambulatoriu și consiliere nutrițională.Au fost studiați 36 de pacienți care au primit metformină plus multivitamine timp de până la 16 luni. Eficacitatea a fost evaluată pe baza modificărilor IMC. Pacienții au fost stratificați pe baza rasei și a sensibilității lor la insulină înainte de tratament, care a fost determinată prin utilizarea testelor de toleranță orală la glucoză. Studiul a concluzionat că metformina a fost eficientă în promovarea unei scăderi a scorurilor IMC și IMC z, cu condiția ca pacientul să fie rezistent la insulină și Caucazian (-2, 7 kg/m2 la 4 luni, p<0, 001 și -1, 6 kg/m2 la 12 luni, p=0, 32). Pacienții afro-americani nu au răspuns la metformină și au avut creșteri ale IMC atât la vizitele de urmărire de 4 luni, cât și la 12 luni (+0,5 kg/m2, p=0,57; și +4,6 kg/m2, p=0,53, respectiv). Acest studiu a avut un procent mai mare de pacienți afro-americani (adică 38%) decât studiile similare, 37 care ar fi putut afecta rezultatul scorurilor z ale IMC. Astfel, studiul a ales să raporteze rezultatele în funcție de etnie și nu pentru întreaga populație studiată.

un studiu pe termen lung a evaluat efectele asupra IMC la 39 de adolescenți obezi, euglicemici, cu vârsta medie de 14,8 la 1,3 ani).37 de pacienți au fost randomizați 1: 1 până la 48 săptămâni de tratament cu metformină cu eliberare prelungită (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) sau placebo, urmate de 48 săptămâni suplimentare de monitorizare. La sfârșitul tratamentului, grupul cu metformină XR a avut o scădere semnificativă a IMC comparativ cu creșterea IMC în grupul placebo (p = 0, 03). Această diferență în IMC a persistat timp de 12 până la 24 de săptămâni după încheierea perioadei de tratament. Rezultatele secundare au inclus compoziția corporală, grăsimea abdominală și indicele de rezistență la insulină; toate s-au dovedit a nu fi semnificative statistic.

studii suplimentare au investigat efectele metforminei cu doze zilnice de 1 la 1.7 g pe zi pentru copiii și adolescenții obezi cu hiperinsulinemie care pot prezenta un risc crescut de comorbidități legate de obezitate.1 adolescenții hiperinsulinemici obezi morbid (greutate medie 116 5,1 kg) au fost evaluați pentru efectele metforminei asupra greutății, lipidelor și insulinei.38 douăzeci și patru de pacienți au fost plasați pe o dietă cu conținut scăzut de calorii în plus față de metformină sau placebo timp de 8 săptămâni. Comparativ cu grupul placebo, grupul cu metformină a avut o scădere în greutate mai mare (p <0, 01), o scădere mai mare a grăsimii corporale (p<0.001) și o atenuare mai mare a ariei de sub curba răspunsului insulinic la un test oral de toleranță la glucoză (p<0, 001). La subiecții tratați cu metformină, aceasta a fost asociată cu creșterea sensibilității la insulină determinată de ratele plasmatice de glucoză și insulină în condiții de repaus alimentar și de reducerile corespunzătoare ale colesterolului, trigliceridelor și nivelurilor de acizi grași liberi (p<0, 01, p<0, 05, respectiv).

un alt studiu a evaluat efectul metforminei asupra IMC, toleranței la glucoză și lipidelor serice la 29 de adolescenți obezi (vârsta medie, 14,4 0,6 ani).39 de criterii de includere au inclus hiperinsulinemia în post și un istoric familial de diabet de tip 2. Cu toate acestea, pacienții au fost determinați ca fiind nondiabetici pe baza concentrațiilor de glucoză serică și hemoglobină A1C. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie metformină, fie placebo timp de 6 luni, fără restricții calorice. Metformina a determinat o scădere a IMC (-1,3% față de valoarea inițială; DS, 0,12) și a nivelurilor de glucoză în condiții de repaus alimentar (84,9% 2,2 mg% față de 75,1% 1,6 mg%; ambele, p<0,02). Concentrațiile insulinei în condiții de repaus alimentar au scăzut, de asemenea, în grupul tratat cu metformină față de momentul inițial (p<0, 01). În schimb, IMC și nivelurile de glucoză în condiții de repaus alimentar au crescut în grupul placebo, în timp ce nivelurile de insulină în condiții de repaus alimentar nu s-au modificat față de valoarea inițială. În plus, lipidele serice au scăzut atât în grupurile tratate cu placebo, cât și în cele tratate cu metformină, deși niciuna dintre acestea nu a fost semnificativă statistic.

cel mai mare studiu cu metformină efectuat până în prezent a inclus 120 de copii și adolescenți turci obezi (vârsta medie 11,8 int 2.8 ani) și a căutat să determine eficacitatea dozelor mici de metformină combinate cu dietă, exerciții fizice și terapie comportamentală adaptate individual timp de 6 luni, comparativ cu placebo pentru creșterea în greutate și hiperinsulinemie.40 în grupul cu metformină, s-a înregistrat o scădere semnificativă a IMC (28,5 la 3,4 la 26,7 la 4 kg/m2, p<0,001), a indicilor de insulină postprandială și de sensibilitate la insulină (p<0,001). Cu toate acestea, nu s-au observat modificări semnificative între grupuri în rezultatele secundare ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice sau ale lipidelor serice.

într-un studiu elvețian mai mic, 70 copii și adolescenți obezi, rezistenți la insulină (vârsta medie, 13,7 x 2,1 ani) au primit doze mici de metformină comparativ cu placebo.41 toți pacienții au prezentat comorbidități legate de obezitate, inclusiv caracteristici ale sindromului metabolic. Rezultatele pentru parametrii metabolici, inclusiv evaluarea modelului homeostaziei pentru indicele de rezistență la insulină (HOMA-IR) și indicele de sensibilitate la insulină, ambele sunt biomarkeri pentru rezistența la insulină, îmbunătățite la 73% dintre pacienții tratați cu metformină, comparativ cu 54% din grupul placebo (p=0, 048); IMC a rămas neschimbat.

un studiu separat a evaluat metformina combinată cu modificarea stilului de viață la 30 de adolescenți chinezi obezi (vârsta medie, 12 1,7 ani) cu sindrom metabolic definit ca rezistență la insulină, hipertensiune arterială și dislipidemie. Douăzeci dintre cei 30 de participanți care au terminat o vizită de urmărire de 3 luni au prezentat o reducere a IMC, a tensiunii arteriale, a nivelului seric al trigliceridelor și colesterolului și a HOMA-IR (toate p<0,001).42

studii suplimentare au examinat metformina la doze zilnice mai mari (adică 1, 5-2 g pe zi) la copii și adolescenți mai mari cu rezistență la insulină. Douăzeci și opt de adolescenți (vârsta medie, 15 2 ani) au fost recrutați dintr-o clinică de obezitate pentru a primi metformină sau placebo timp de 4 luni.43 de pacienți au prezentat hiperlipidemie, factori de risc cardiovascular și indici de sensibilitate crescută la insulină. Rezultatele au constatat modificări semnificative ale IMC (p=0,02) și ale nivelurilor de insulină în condiții de repaus alimentar (p=0,05); cu toate acestea, o scădere a sensibilității la insulină nu a fost semnificativă (p = 0,1) atunci când a fost ajustată pentru diferențele inițiale. În plus, recuperarea ritmului cardiac după exercițiul pas s-a îmbunătățit semnificativ după metformină comparativ cu placebo (p = 0, 03). Deoarece recuperarea ritmului cardiac s-a dovedit a fi un predictor puternic al mortalității globale și dezvoltarea diabetului de tip 2, o scădere sugerează o posibilă reducere a factorilor de risc cardiovascular.49,50

alte două studii au fost efectuate cu doze zilnice mari de metformină la adolescenți rezistenți la insulină. Douăzeci și cinci de pacienți (vârsta medie 13,1 x-x 3 ani) cu antecedente familiale semnificative de diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru a primi o intervenție structurată asupra stilului de viață în plus față de metformină sau placebo.44 rezultatele au fost semnificative pentru scăderea IMC și a lipidelor serice (p< 0.05) inclusiv trigliceride, HDL și LDL în grupul de tratament farmacologic. Nivelurile de insulină în condiții de repaus alimentar și HOMA-IR au scăzut în grupul de intervenție privind stilul de viață față de momentul inițial, dar nivelurile nu s-au modificat semnificativ în cazul stilului de viață și al metforminei, comparativ cu grupul de control. În mod similar, 85 de adolescenți (vârsta medie, 15,5 x 1,7 ani) cu antecedente familiale semnificative de diabet zaharat de tip 2 au primit metformină sau placebo împreună cu stabilirea lunară a obiectivelor pentru modificarea dietei și a exercițiilor fizice. 45 nu s-au observat diferențe între grupuri în ceea ce privește scăderea în greutate sau măsurile de metabolizare a glucozei. Cu toate acestea, a existat o diferență notabilă între sexe, deoarece femeile care au primit metformină au avut o scădere semnificativă a IMC (p =0, 02). În plus, când s-a constatat că pacienții aderă la metformină și scad dimensiunea porțiunii de masă, reducerea IMC a fost de 5%.

cel mai recent studiu cu metformină este demn de remarcat, deoarece este primul studiu care evaluează efectele asupra greutății corporale și compoziției la copiii obezi, rezistenți la insulină (vârsta medie 10,1 x 1,6 ani).46 de pacienți incluși au avut antecedente familiale semnificative de diabet zaharat de tip 2, hiperlipidemie și 26,4% în grupul cu metformină și 31.9% din grupul placebo au avut un diagnostic de sindrom metabolic pediatric. Rezultatele au fost similare studiilor la adolescenți, deoarece grupul cu metformină a avut scăderi semnificativ mai mari ale IMC, ale scorului z al IMC și ale greutății corporale (diferență -3, 38 kg, p<0, 001).47 glucoza plasmatică în condiții de repaus alimentar (p=0, 007) și HOMA-IR-IR (p=0, 006) s-au îmbunătățit, de asemenea, mai mult în grupurile cu metformină decât în grupul placebo.

în cele din urmă, metformina a fost evaluată, de asemenea, în ceea ce privește efectele sale asupra controlului greutății la adolescenți (vârsta medie, 13, 3, 2, 4 ani) cărora li s-au administrat antipsihotice atipice (de exemplu olanzapină, risperidonă sau quetiapină).48 pe parcursul perioadei de tratament de 16 săptămâni, s-au înregistrat puține modificări ale greutății adolescenților tratați cu metformină (medie = -0,03 kg/săptămână), în timp ce cei cărora li s-a administrat placebo au continuat să crească în greutate (medie = +0,31 kg/săptămână).

în rezumat, copiii și adolescenții obezi cărora li s-a administrat metformin 1-2 g /zi timp de până la 48 de săptămâni au avut o reducere a IMC comparativ cu placebo sau grupul inițial cu -0,16 până la 3,2 kg/m2.35-40,42, 43-46, 48 cu toate acestea, un studiu a observat o ușoară creștere a IMC (+0, 07 kg/m2) pe o perioadă de tratament de 6 luni, deși rezultatul s-a dovedit a fi nesemnificativ.41 durata tratamentului pare să fi contribuit la creșterea eficacității, în timp ce mărimea dozei de metformină nu a influențat. Modificări mai mari ale IMC au fost observate pe perioade de tratament de 3 până la 4 luni, cu un efect mai mic observat la 6 până la 12 luni de la inițierea tratamentului cu metformină.35-46,48 În plus, un studiu a observat o diferență semnificativă a IMC în grupul tratat cu metformină (+0,5 kg/m2) comparativ cu grupul placebo (-0,8 kg/m2) la urmărirea de 1 an, luând în considerare modificarea stilului de viață care are un impact mai mare asupra obiectivelor pe termen lung.37

există mai multe limitări ale studiilor. Numărul colectiv mic de participanți ar fi putut ascunde posibile diferențe între cele două grupuri. Studiile au înrolat, de asemenea, pacienți cu obezitate severă, dintre care majoritatea au continuat să crească în greutate cu modificarea stilului de viață înainte de inițierea tratamentului. Ne-am aștepta să vedem o schimbare mai mare a IMC, având în vedere greutatea excesivă a pacienților. Cu toate acestea, auto-motivația și înțelegerea consilierii de modificare a stilului de viață nu au fost abordate, gândindu-se că pacienții înscriși pot fi mai dificil de tratat atât, cu sau fără medicamente.

deși au fost raportate efecte gastro-intestinale ușoare, inclusiv greață, scaune moi și disconfort abdominal, metformina a fost bine tolerată la majoritatea pacienților.35,37-43,45 în plus, nu au fost observate efecte adverse grave, iar ratele de aderență la medicamente au fost similare cu cele ale placebo (78% -94%).35,39-41,43,45,46,48 rate mai mari de efecte gastro-intestinale au fost observate cu metformin în studiul pediatric (copii cu vârste cuprinse între 6-12 ani); cu toate acestea, până la o lună de tratament, efectele secundare gastro-intestinale nu au fost diferite de placebo și doar 1 copil a renunțat din cauza intoleranței la medicamente.46 două studii suplimentare au remarcat doar alți 3 pacienți care au renunțat din cauza efectelor secundare gastro-intestinale.41,45 majoritatea participanților care au renunțat la studii au făcut acest lucru din cauza creșterii continue în greutate, a nerespectării sau a altor factori care nu au legătură cu studiul.37, 44, 45, 48

diferențele de etnie și rasă pot juca, de asemenea, un rol în tratamentul cu metformină. În două studii din SUA, metformina s-a dovedit a fi mai eficientă la caucazieni decât la afro-americani și/sau hispanici.36,45 dincolo de diferențele IMC, lipidele serice, sensibilitatea la insulină, indicele de rezistență la insulină, insulina în condiții de repaus alimentar și glucoza au fost măsurate în studiile descrise mai sus, rezultând rezultate care au variat. Cu variații mari ale rezultatelor și dimensiuni mici ale eșantioanelor, pot exista diferențe în anumite rase sau grupuri etnice pe care studiile actuale nu le-au detectat. Prin urmare, efectele eficacității metforminei trebuie studiate la grupuri mai mari de copii și adolescenți diferiți din punct de vedere etnic.

tratamentul pe termen lung și urmărirea nu au fost, de asemenea, studiate, deoarece cea mai lungă perioadă de tratament a fost de 48 de săptămâni, urmată de o monitorizare suplimentară de 48 de săptămâni. Deși metformina produce o pierdere modestă în greutate în timpul tratamentului pe termen scurt, nu se știe dacă are promisiunea de a susține pierderea în greutate după ani de utilizare la copii și adolescenți. Efectele Adverse, cum ar fi lactatul crescut sau enzimele hepatice sau efectele secundare, în special gastro-intestinale, sunt necesare pentru a fi evaluate în timpul și după utilizarea pe termen lung. În plus, metformina poate beneficia de homeostazia glucozei afectată sau de creșterea lipidelor serice la copii și adolescenți cu risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 sau a bolilor cardiovasculare, deși sunt necesare din nou studii pe termen lung.