discussão
a etiologia deste caso de doente permanece desconhecida. O pequeno hematoma subdural pode ter resultado de uma convulsão secundária ao comportamento do paciente. Pensa-se que a clozapina apresenta um risco de convulsões, relacionado com a dose, e esta etiologia não pode ser excluída. Convulsões associadas com a dose de clozapina nem sempre são aparentes, nem têm apresentação clássica; convulsões do lobo temporal podem apresentar-se como comportamento anormal ou estranho.O nosso doente estava a tomar 1.400 mg de clozapina por dia; a dose de clozapina superior a 600 mg/dia tem sido tradicionalmente aceite como limiar clínico, sendo esperado um aumento do risco de convulsões para além dessa dose.No entanto, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos estabeleceu que a dose diária máxima de clozapina é de 900mg, e advertiu que as convulsões ainda podem ocorrer em doses mais baixas. O intervalo terapêutico de referência da clozapina é de 350 a 600ng / mL.1 níveis séricos elevados de clozapina (>1. 000 ng/mL) foram associados a um risco aumentado de convulsões.; no entanto, o nível mais recente do nosso paciente foi 628ng/mL, que não está acima deste limiar.7 não existem relatórios, tanto quanto sabemos, sobre a retirada da clozapina que precipita convulsões.O perfil de Acção multirreceptor da clozapina parece explicar os sintomas de privação com uma variedade de mecanismos sugeridos: influência serotoninérgica, aumento da sensibilidade dopaminérgica, envolvimento dos receptores D4, rebound colinérgico e possível envolvimento ergico do ácido gama-aminobutírico (GABA).A magnitude dos sintomas de privação da clozapina tem sido notificada como ocorrendo mais rápida e severamente do que os que podem ocorrer após a cessação dos antipsicóticos de primeira geração (FGA).2
a síndrome da serotonina, associada à retirada da clozapina, pode resultar da retirada abrupta do antagonismo da 5-HT2A.Os sintomas da síndrome serotoninérgica incluem, mas não se limitam a, clonus, hiperreflexia, agitação, agitação, agitação, confusão, rigidez muscular e diaforese. Os sinais e sintomas de síndrome serotoninérgica que põem a vida em risco incluem febre elevada, convulsões, batimento cardíaco irregular e perda de consciência. Um mecanismo teórico para estes sintomas pode ser o de que a interrupção abrupta da clozapina provoca uma diminuição do antagonismo da 5-HT2A, o que resulta numa regulação do receptor 5-HT2A. Um caso relatado por Zesiewicz et al10 descreveu um doente com doença de Parkinson avançada que apresentou sintomas de síndrome serotoninérgica após interrupção abrupta da clozapina. Os sintomas do doente resolveram-se com ciproheptadina, um potente anti-histamínico e antagonista da serotonina com efeitos anticolinérgicos, sugerindo uma exacerbação serotoninérgica como possível explicação para os sintomas do doente.10
foi notificada uma interrupção rápida da clozapina como causadora de psicose rebound e agravamento dos sintomas no período de 24 a 48 horas após a cessação do fármaco.Pensa-se que a rápida recidiva da psicose após descontinuação da clozapina está associada a um aumento da sensibilidade à dopamina envolvendo a elevação dos receptores D4, para os quais a clozapina tem elevada afinidade.Os sintomas mais comumente relatados incluem alucinações auditivas, ideação persecutória e tentativas de suicídio.A sensibilidade aumentada dos receptores dopaminérgicos induzida pela interrupção pode levar a um agravamento da gravidade da doença mental com o aparecimento de sintomas novos e mais complexos.A baixa afinidade da clozapina para o D2 pode resultar na rápida substituição da droga ligada” vagamente ” pela dopamina endógena, após a cessação do fármaco, o que pode causar uma rápida recaída da psicose.2, 14 Meltzer15 relatou que a ciproheptadina foi eficaz no alívio destas recidivas psicóticas, sugerindo que estes sintomas poderiam estar relacionados com a estimulação excessiva dos receptores 5-HT2.Com base nestas consequências farmacodinâmicas propostas, se for necessária uma interrupção abrupta da clozapina, o doente deve ser coberto pela exacerbação colinérgica.O efeito colinérgico da clozapina, ou a suspensão dos efeitos anticolinérgicos da clozapina, deve-se à actividade antimuscarínica única e potente da clozapina.A exacerbação colinérgica periférica produz náuseas, vómitos, diaforese e rinite, enquanto a exacerbação colinérgica Central ligeira produz agitação e insónia.Os indivíduos com concentrações séricas mais elevadas de clozapina podem necessitar de doses elevadas de medicamentos anticolinérgicos para prevenir o delírio e outros sintomas de rebound. A teoria de que o rebound colinérgico é responsável pela maioria dos sintomas de retirada é apoiada por relatos de uso bem sucedido de agentes anticolinérgicos, particularmente trihexifenidil, para o tratamento de síndromes semelhantes.De Leon et al17 trataram efectivamente dois doentes, após a suspensão abrupta da clozapina, com 1 mg de trihexifenidil por 40 mg de clozapina para atenuar os sintomas colinérgicos emergentes.Foi também notificada Catatonia
após a interrupção abrupta da clozapina.Sugere-se que a hiperactividade serotoninérgica, associada a exacerbação colinérgica, está envolvida na patogénese da catatonia relacionada com a suspensão da clozapina. A síndrome catatónica foi mesmo notificada após a ausência de uma ou duas doses de clozapina. Tal catatonia foi notificada como solucionada no prazo de sete dias após a reintegração da clozapina, apoiando assim a teoria de um estado de privação da clozapina. O tratamento bem sucedido notificado de catatonia com SGAs, incluindo clozapina, olanzapina e risperidona, sugere ainda um possível papel de antagonismo 5-HT2 no tratamento da catatonia e Hiperactividade serotoninérgica na fisiopatologia da catatonia.19-21 a case report by Bilbily et al22 suggested that the disregulation of GABA receptors might contribute to catatonia.Os resultados destes estudos indicam que a clozapina pode ser um agonista do GABA e que a retirada súbita da clozapina pode explicar uma diminuição súbita da actividade do GABA e o desenvolvimento de sintomas catatónicos. O tratamento relatado para a catatonia secundária à descontinuação da clozapina é as benzodiazepinas e/ou a reiniciação da clozapina. Sabe-se que a retirada súbita de agentes GABA-ergicos causa actividade convulsiva.A actividade de GABA sugerida da clozapina suporta uma possível actividade de convulsões devido à rápida descontinuação da clozapina.Se for desejada a interrupção do tratamento com clozapina, esta deve ser gradualmente reduzida ao longo de várias semanas (50 mg/semana), em vez de ser interrompida abruptamente.Se possível, é preferível uma diminuição da titulação, para evitar síndromes de privação.Para prevenir a recidiva da psicose, alguns advogam o início de um novo antipsicótico na dose terapêutica antes da descontinuação da clozapina. Não existem orientações estabelecidas para os antipsicóticos a escolher; no entanto, um antipsicótico com elevada actividade anticolinérgica, tal como a tioridazina, pode prevenir sintomas de privação.Em casos de emergência, tais como neutropenia grave, uma interrupção abrupta requereria uma monitorização cuidadosa num ambiente hospitalar com cobertura concomitante da exacerbação colinérgica. Antes da revisão das normas orientadoras para a avaliação do risco e as estratégias de redução do risco (REMS), os requisitos para a interrupção abrupta foram mais comumente baseados em baixas contagens absolutas de neutrófilos (CAN) e valores-limite para a contagem de glóbulos brancos (WBC). Estas novas orientações de monitorização patrocinadas pela FDA oferecem agora uma interpretação mais flexível da CAN de um indivíduo no início do tratamento e as alterações notificadas durante o tratamento em curso com clozapina.24
limitações. Existem vários potenciais confidentes que devem ser considerados ao sugerir o alinhamento da apreensão que ocorreu neste doente com a retirada associada à clozapina. Os principais factores de confundimento incluem, mas não se limitam a, os múltiplos incidentes do doente com níveis elevados de potássio sérico e desidratação, obstipação com impactação fecal, e tratamento com valproato para prevenção de crises enquanto se está a tomar uma dose elevada de clozapina. De preocupação adicional foram os episódios mutlple de ortostase, que pode ter levado a uma queda não observável, as tentativas do paciente de auto-dano, e a observação de droop facial que foi observado após uma tomografia revelou um hematoma subdural. Embora este caso evidencie explicações robustas para as potenciais consequências neurofisiológicas adversas da interrupção abrupta da clozapina, não podemos dizer com total confiança que o que ocorreu no caso deste sujeito foi realmente um ataque de privação.