Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) at the H3 receptor controlling the electrically-induced contraction of guinea pig íleo or at the brain H3 receptor labeled with iodoproxyfan. O ciproxifano apresentou, pelo menos, 3 ordens de grandeza de potência inferior em vários receptores aminérgicos estudados em ensaios funcionais ou de ligação. In vivo, a medição dos níveis plasmáticos do fármaco, utilizando um novo teste de radioreceptor em ratinhos a receber ciproxifan p.o. ou i. v., conduziu a uma razão de biodisponibilidade oral de 62%. A administração Oral de ciproxifan a ratinhos aumentou em ∼100% a taxa de rotação da histamina e o nível de estado estacionário da Tele-metilhistamina com uma ED50 de 0, 14 mg/kg. Ciproxifan inverteu o H3-agonista dos receptores induzida valorização do consumo de água em ratos com e valores de id50 de 0,09 ± 0,04 mg/kg, eu.p. Em gatos, ciproxifan (0.15–2 mg/kg, p.o.) induzida marcados sinais de neocortical eletroencefalograma ativação manifestada pelo avançado rápido ritmo de densidade e de uma quase total estado de vigília. Nos ratos, o ciproxifano aumentou a atenção avaliada na tarefa de cinco opções realizada utilizando uma curta duração do estímulo. O Ciproxifan parece ser um antagonista dos receptores H3, extremamente potente e selectivo, biodisponível oralmente, cujos efeitos de vigilância e de promoção da atenção são promissores para aplicações terapêuticas em doenças de envelhecimento.