Diretrizes para a Prevenção e Tratamento de Infecções Oportunistas em Adultos e Adolescentes com HIV

OBSERVAÇÃO: a Atualização em Andamento

Epidemiologia

Citomegalovírus (CMV) é um double-stranded DNA do vírus do herpes família de vírus que podem causar disseminadas ou localizadas final de órgãos-doença em pacientes infectados pelo HIV com avançada de imunossupressão. A maior parte da doença clínica ocorre em indivíduos previamente infectados com CMV (seropositivo) e, portanto, representa a reactivação da infecção latente ou a re-infecção com uma nova estirpe.A doença de órgão terminal causada pela CMV ocorre em doentes com imunossupressão avançada, tipicamente aqueles com contagens de células linfócitos CD4 T (CD4) <50 células/mm3, que não estão a receber ou não responderam à terapêutica anti-retroviral (RMA).1-3 outros factores de risco incluem infecções oportunistas anteriores (OIs), um nível elevado de viremia CMV (mais frequentemente medida por reacção em cadeia da polimerase) e níveis plasmáticos elevados de ARN VIH (>100.000 cópias/mL).

antes da ART potente, estima-se que 30% dos doentes com SIDA tenham tido retinite por CMV algures entre o diagnóstico da SIDA e a morte.1-3 A incidência de novos casos de doença de órgãos terminais CMV diminuiu ≥95% com o advento da arte.4,5 para aqueles com retinite CMV estabelecida, a recorrência de lesões ativas ocorre a uma taxa substancialmente inferior à observada na era pré-RMA. No entanto, mesmo para aqueles com recuperação imunitária suficiente para descontinuar a terapêutica anti-CMV, ou seja, contagens CD4+ >100 células/mm3, a recidiva da retinite ocorre a uma taxa de 0, 03/pessoa-ano e pode ocasionalmente ocorrer em contagens CD4 tão elevadas como 1.250 células/mm3.&nbnbsp; por isso, quer a terapêutica anti-CMV seja continuada ou não, é necessário um acompanhamento oftalmológico regular.

manifestações clínicas

retinite é a manifestação clínica mais comum da doença de órgãos terminais CMV em doentes infectados pelo VIH. Ocorre como uma doença unilateral em dois terços dos pacientes na apresentação, mas a doença, em última análise, é bilateral na maioria dos pacientes na ausência de terapia ou recuperação imunitária.Em doentes com retinite unilateral por CMV e contagem de CD4 <50 células/mm3, as taxas de doença contralateral aproximam-se das da era pré-RMA.6

a retinite periférica pode ser assintomática ou presente com flutuadores, scotomata ou defeitos do campo visual periférico. As lesões centrais da retina ou as lesões que afectam a mácula ou o nervo óptico estão associadas a uma diminuição da acuidade visual ou a defeitos do campo central. A retinite por CMV é uma retinite necrotizante de grande espessura, e a aparência oftalmológica característica é a de lesões da retina fluffy, branco-amarelo, com ou sem hemorragia intretinal, com pouca inflamação do vítreo, a menos que a recuperação imunitária com ART intervenha.1 vasos sanguíneos próximos das lesões podem parecer estar embainhados. Ocasionalmente, as lesões da retinite por CMV, particularmente as lesões periféricas, podem ter um aspecto mais granular.Na ausência de técnicas de RMA ou de terapêutica anti-CMV específica, a retinite progride invariavelmente, geralmente 10 a 21 dias após a apresentação. A progressão da retinite ocorre em convulsões e inicia-se e provoca um padrão característico de brushfire, com uma borda dianteira branca granular avançando antes de uma cicatriz gliótica atrófica.7

colite ocorre em 5% a 10% dos pacientes com AIDS e doença de órgão terminal CMV.As manifestações clínicas mais frequentes são perda de peso, anorexia, dor abdominal, diarreia debilitante e mal-estar. No cólon, e especialmente no ceco, a CMV pode produzir perfuração e apresentar-se como um abdômen agudo. Se a colite CMV estiver presente, a tomografia computadorizada pode mostrar espessamento colônico. Hemorragia e perfuração podem ser complicações potencialmente fatais.

a esofagite ocorre numa pequena percentagem de doentes com SIDA que sofrem de doença do órgão terminal CMV e causam odinofagia, náuseas e ocasionalmente desconforto midepigástrico ou retrosterno. Colite e esofagite podem causar febre.A pneumonite por CMV é extremamente rara. A CMV é detectada frequentemente na lavagem broncoalveolar, mas é uma espectadora na maior parte do tempo e deve desencadear uma busca por um agente causador mais provável.

a doença neurológica CMV inclui demência, ventriculoencefalite e poliradiculomielopatias.8 doentes com demência causada por encefalite por CMV têm normalmente letargia, confusão e febre. O líquido cefalorraquidiano (LCR) demonstra tipicamente pleocitose linfocítica (embora uma mistura de neutrófilos e linfócitos possa ser evidente), níveis de glicose baixos a normais e níveis proteicos normais a elevados. Os doentes com ventriculoencefalite têm um curso mais agudo, com sinais neurológicos focais, muitas vezes incluindo paralisia do nervo craniano ou nistagmo, e progressão rápida até à morte. O aumento Periventricular da tomografia computadorizada ou das imagens de ressonância magnética é altamente sugestivo de VENTRICULOENCEFALITE CMV em vez de doença neurológica relacionada com o VIH. A poliradiculomielopatia CMV causa uma síndrome Tipo Guiliano–Barre caracterizada pela retenção urinária e fraqueza bilateral progressiva da perna. Os sintomas clínicos geralmente progridem ao longo de várias semanas para incluir perda do controlo intestinal e da bexiga e paraplegia flácida. Foi notificada mielopatia espástica e pode ocorrer parestesia sacral. O LCR na poliadiculopatia CMV geralmente demonstra pleocitose neutrofílica (geralmente 100-200 neutrófilos/µL e alguns eritrócitos) acompanhada de hipoglicemia e níveis elevados de proteínas.

diagnóstico

CMV viremia pode ser detectada por PCR, testes de antigénios, ou cultura e é geralmente, mas não invariavelmente, presente na doença de órgão final. A Viremia detectada por um destes ensaios pode estar presente em doentes sem doença com contagens baixas de células CD4—ou seja, na ausência de doença de órgão final.8-13 os testes sanguíneos para detectar CMV por Detecção de antigénios, cultura ou PCR não são recomendados para o diagnóstico de doença CMV end-organ devido ao seu fraco valor preditivo positivo. Um teste de soro negativo ou de PCR plasmático também não exclui a doença de órgãos terminais CMV.

de notar que os doentes com retinite por CMV apresentam ADN por CMV detectado no vítreo em cerca de 80% dos casos, mas em apenas 70% no sangue, sendo os restantes casos diagnosticados por critérios clínicos e resposta à terapêutica.A PCR de 14,15 CMV pode ser particularmente útil na avaliação de espécimes de humor vítreo ou aquoso; um resultado positivo é altamente sugestivo de que a CMV é a causa da doença de órgão final. No entanto, os testes de PCR não são padronizados; portanto, sensibilidade, especificidade e comparabilidade interassaia não são claramente delineados.

a presença de anticorpos séricos à CMV não é útil para diagnóstico, embora um nível negativo de anticorpos da imunoglobulina G indique que é improvável que a CMV seja a causa do processo da doença.A retinite por CMV é geralmente diagnosticada com base no reconhecimento de alterações características da retina observadas através de uma pupila dilatada durante um exame oftalmoscópico realizado por um oftalmologista experiente. O diagnóstico nesse cenário tem um valor preditivo positivo de 95%. Em casos raros, o diagnóstico pode ser difícil e a PCR de espécimes aquosos ou vítreos para CMV e outros patógenos—especialmente o vírus herpes simplex, o vírus varicela zoster e a toxoplasmose—pode ser útil para estabelecer o diagnóstico.A colite por CMV é geralmente diagnosticada com base na demonstração de ulcerações das mucosas no exame endoscópico, combinada com a demonstração histopatológica de inclusões intranucleares e intracitoplasmáticas características.Esofagite de 2,16 CMV é diagnosticada pela presença de úlceras do esôfago distal e evidência de biópsia de corpos de inclusão intranuclear nas células endoteliais com uma reação inflamatória na borda da úlcera.2 espécimes podem conter muitos corpos de inclusão ou corpos raros e isolados de inclusão. O Significado de tais corpos de inclusão é determinado pelo julgamento clínico acrescido da presença ou ausência de outras etiologias plausíveis.

Cultura CMV a partir de uma biópsia ou células escovado do cólon ou do esôfago é insuficiente para estabelecer o diagnóstico de CMV de colite ou esofagite, na ausência de histopatológica alterações devido a um número substancial de pacientes com baixa contagem de células CD4 podem ter culturas positivas na ausência de doença clínica.13

o diagnóstico de pneumonite por CMV é difícil e requer resultados clínicos e radiológicos consistentes (ex., infiltrações intersticiais pulmonares difusas, febre e tosse ou dispneia), identificação de corpos de inclusão múltiplos CMV no tecido pulmonar ou citologia, e a ausência de quaisquer outros agentes patogénicos que estejam mais frequentemente associados a pneumonite.11

doença neurológica CMV é diagnosticada com base numa síndrome clínica compatível e na presença de CMV no líquido cefalorraquidiano ou tecido cerebral, mais frequentemente avaliada com PCR.3,9,12

prevenir a exposição

doentes infectados pelo VIH que pertençam a grupos com taxas de seroprevalência relativamente baixas para a CMV, pelo que não se pode presumir que sejam seropositivos, podem ser testados para pesquisa de anticorpos à CMV (BIII). Isso inclui indivíduos que não tiveram contato com homens que têm sexo com homens ou usaram drogas de injeção, e pacientes sem extensa exposição a crianças em centros de dia. Os adolescentes e adultos infectados pelo VIH devem ser avisados de que a CMV é libertada em sémen, secreções cervicais e saliva e que os preservativos de látex devem ser sempre utilizados durante o contacto sexual para reduzir o risco de exposição à CMV, bem como a outros agentes patogénicos sexualmente transmissíveis (AII).

adultos e adolescentes infectados pelo VIH que são seronegativos por CMV e que prestam cuidados infantis (ou são pais de crianças em creches) devem ser informados de que estão em maior risco de contrair infecção por CMV (BI). O risco de adquirir infecção por CMV pode ser diminuído com práticas higiênicas ideais, tais como lavagem à mão e uso de luvas de látex (AIII). Os adolescentes infectados pelo VIH e os adultos seronegativos para a CMV e que necessitam de transfusão sanguínea devem ser administrados apenas a produtos sanguíneos celulares negativos ou leucocitários CMV em situações de não emergência (BIII).A melhor forma de prevenir a doença é prevenir a doença de órgãos terminais com

prevenindo a doença

CMV utilizando a técnica de RMA para manter a contagem de CD4 >100 células/mm3. Antes de a técnica estar amplamente disponível, o uso diário de ganciclovir oral (que já não é comercializado nos Estados Unidos) para a profilaxia primária reduziu significativamente a incidência da doença CMV num ensaio aleatorizado, controlado com placebo.17 no entanto, tal terapia profilática nunca se tornou padrão de cuidados por causa do custo, toxicidade, e número necessário de tratamento para reduzir a doença. Mais recentemente, um outro estudo randomizado, placebo-controlado de avaliação abordados se valganciclovir (o padrão atual agente oral para o tratamento de CMV) pode reduzir o CMV final de órgãos-doença em pacientes com AIDS em alto risco (contagem de CD4 <100 células/mm3 e CMV virose detectado por plasma CMV-DNA ensaio de PCR) na era da ARTE moderna.18 Este estudo não conseguiu mostrar um benefício para tal terapia preventiva; portanto, valganciclovir profilaxia primária não é recomendada em doentes que vão receber de ARTE, ou em pacientes que não estejam recebendo ARTE (AI).

o método primário para prevenir a doença grave do CMV é reconhecer as manifestações precoces da doença e instituir terapia adequada. Os doentes devem ser alertados para as implicações do aumento dos flutuadores no olho e devem ser aconselhados a avaliar a sua acuidade visual regularmente utilizando técnicas simples, como a leitura de papel de jornal (BIII). Na era da arte pré-moderna, alguns especialistas recomendaram exames oftalmológicos a cada 3 a 4 meses para doentes com células CD4 <50 células/mm3, uma vez que até metade da retinite inicial por CMV foi assintomática (CIII). No entanto, com o declínio da incidência CMV na era da arte moderna, o valor desta recomendação é Desconhecido.A retinite por CMV deve ser idealmente tratada com a participação activa de um oftalmologista que esteja familiarizado com o diagnóstico e o tratamento da doença da retina.

valganciclovir Oral (AI), ganciclovir intravenoso (AI), ganciclovir IV seguido de valganciclovir oral (AI), foscarnet IV (AI) e cidofovir IV (BI) são todos os tratamentos eficazes para a retinite por CMV. 7,19-26 o implante ganciclovir, um reservatório de ganciclovir implantado cirurgicamente, que dura aproximadamente 6 meses, também é muito eficaz, mas já não está a ser fabricado. Na sua ausência, alguns clínicos irão utilizar injecções intravítreas de ganciclovir ou foscarnet em conjunto com valganciclovir oral, pelo menos inicialmente, para proporcionar níveis intraoculares imediatos elevados de droga e, presumivelmente, um controlo mais rápido da retinite (AIII). A escolha da terapêutica inicial para a retinite por CMV deve ser individualizada com base na localização e gravidade da(s) lesão (ões), no nível de supressão imunitária subjacente, e outros factores, tais como medicamentos concomitantes e capacidade de adesão ao tratamento (AIII). A terapêutica sistémica tem sido documentada para reduzir o envolvimento do CMV do olho contralateral, 19 para reduzir a doença visceral CMV e para melhorar a sobrevivência.20,27 prevenção do envolvimento ocular contralateral, doença visceral, e os benefícios na sobrevivência devem ser considerados na escolha entre as opções oral, IV e local. Tendo em conta os benefícios evidentes do tratamento sistémico, quando clinicamente e logisticamente exequível, os regimes de tratamento para a retinite por CMV devem incluir um componente Sistémico. Foram poucos os ensaios comparativos que compararam a eficácia do regime terapêutico durante os últimos 15 anos. Nenhum dos regimes listados foi provado, num ensaio clínico, ter eficácia superior relacionada com a protecção da visão. Assim, o julgamento clínico deve ser usado quando se escolhe um regime.21-25 foram realizados ensaios clínicos iniciais com ganciclovir oral, uma preparação com fraca biodisponibilidade que já não é comercializada nos Estados Unidos. Nestas orientações, valganciclovir substituiu o ganciclovir oral nas recomendações, apesar de os melhores dados em algumas situações proverem de ensaios iniciais com ganciclovir oral.

em estudos realizados na era pré-arte, 23 implante intra-ocular de ganciclovir (já não disponível) mais ganciclovir oral foram superiores ao ganciclovir IV uma vez por dia para o tratamento da retinite por CMV. Assumindo que esta observação pode ser alargada a outras combinações de medicamentos administrados sistemicamente e localmente, os especialistas em VIH recomendam frequentemente injecções intravítreas de ganciclovir ou foscarnet mais valganciclovir por via oral como a terapêutica inicial preferida para doentes com lesões com risco de visão imediato (dentro de 1500 mícrons de fovea) (AIII). As injecções intravítreas fornecem concentrações elevadas do fármaco ao órgão-alvo imediatamente, enquanto as concentrações no estado estacionário no olho são atingidas com medicamentos administrados por via sistémica.Para doentes com pequenas lesões periféricas, valganciclovir por via oral em monoterapia é frequentemente adequado (ia).

uma vez que a RMA pode controlar a retinite por CMV sem terapêutica anti-CMV em doentes que desenvolvem uma recuperação imunitária substancial, alguns clínicos podem considerar não tratar pequenas lesões periféricas por CMV com terapêutica anti-CMV em doentes sem terapêutica prévia com RMA que estejam a iniciar a RMA. No entanto, esta estratégia tem múltiplas desvantagens potenciais: o ART pode levar de 3 a 6 meses para controlar totalmente a replicação do VIH e estimular uma recuperação imunitária suficiente para controlar a retinite. Complicações oculares, tais como uveíte de recuperação imunitária (Uli) e descolamento da retina estão relacionados com o tamanho da lesão, assim minimizando o tamanho da lesão com terapia anti-CMV até que haja recuperação imunitária suficiente para controlar a retinite é lógico. Além disso, as evidências de ambos os tempos pré-RMA e RMA demonstram que a terapêutica anti-CMV específica diminui a mortalidade entre os doentes com retinite por CMV e compromisso imunológico.13, 20, 26, 28 Além disso, os dados da era RMA demonstram que o uso de terapêutica sistémica em doentes com retinite por CMV está associado a uma diminuição da progressão da retinite, envolvimento ocular contralateral e doença visceral, bem como a uma redução da mortalidade.Além disso, algumas notificações na era actual indicam que apenas 50% de algumas populações de doentes com retinite por CMV irão ter uma recuperação imunitária suficiente para cumprir os critérios de descontinuação da terapêutica com anti-CMV.Assim, mesmo em doentes sem tratamento prévio com RMA com pequenas lesões periféricas, o tratamento com terapêutica sistémica anti-CMV, como valganciclovir oral durante os primeiros 3 a 6 meses até que a RMA tenha induzido a recuperação imunitária, será benéfico (AII). A terapêutica sistémica é administrada duas vezes por dia durante os primeiros 14 a 21 dias (indução) seguida de uma dose diária (manutenção) até ocorrer a reconstituição imunitária (ver abaixo Quando parar a terapêutica de manutenção).

para doentes com colite ou esofagite, muitos especialistas em VIH recomendam terapêutica anti-CMV durante 21 a 42 dias (CII) ou até que os sinais e sintomas tenham desaparecido. Alguns especialistas em HIV retêm a terapia para doenças leves se a arte deve ser iniciada em breve ou pode ser otimizada (CIII). O ganciclovir IV é geralmente a terapêutica escolhida, a terapêutica pode ser mudada para valganciclovir oral uma vez que o doente possa tolerar medicamentos orais (BI); foscarnet pode ser utilizado como alternativa se a toxicidade relacionada com o ganciclovir for limitante do tratamento ou em casos incomuns de vírus resistentes ao ganciclovir (BIII). O valganciclovir Oral pode ser utilizado em doentes com doença ligeira (BIII).

a experiência no tratamento de pneumonia com CMV bem documentada em doentes com infecção por VIH é limitada e anedótica. O tratamento com ganciclovir IV, ou alternativamente com foscarnet, é lógico (CIII). Não foi estabelecida a duração óptima da terapêutica e o papel do valganciclovir oral.A terapêutica para a doença neurológica bem documentada também não foi extensivamente estudada. Tendo em conta os fracos resultados em muitos doentes com doença neurológica relacionada com CMV, alguns peritos iniciariam a terapêutica com ganciclovir IV e foscarnet IV, apesar das toxicidades substanciais associadas a esta abordagem (CIII). A otimização da arte é importante, como em todos os tipos de doença CMV (BIII). Não foi estabelecida a duração óptima da terapêutica e o papel do valganciclovir oral.

Considerações Especiais com Relação a Iniciar a Terapia anti-Retroviral

deficiência Visual causada por complicações da síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS), tais como edema macular, pode ocorrer em pacientes que têm activa a retinite por CMV e aqueles que tiveram a retinite por CMV em recente ou passado distante. Um estudo histórico controlado sugeriu um aumento substancial na uveíte para reconstituição imunitária (Uli, descrito abaixo) em associação com iniciação imediata, em oposição ao início diferido da RMA (71% vs. 31%), 30 sugerindo que um atraso no tratamento até ao controlo da retinite pode ser benéfico na redução da probabilidade ou gravidade da IRU. No entanto, esta estratégia deve ser ponderada face ao potencial de ocorrência de outros OIs se a iniciação da ART for atrasada.A replicação de

CMV é normalmente controlada no período de 1 a 2 semanas após o início da terapêutica anti-CMV, e na era actual, a taxa de Uli clinicamente significativa após o início da terapêutica com RMA parece ser baixa (aproximadamente 0, 04 por pessoa-ano).A maioria dos peritos não atrasaria as técnicas de RMA durante mais de 2 semanas após o início da terapêutica anti-CMV para a retinite ou para outras doenças de órgãos finais causadas pela CMV (CIII). A IRIS é uma preocupação especial com qualquer doença neurológica, incluindo encefalite CMV, ventriculite e radiculite. Nestes casos, no entanto, a maioria dos especialistas não adiaria o início da arte por mais de 2 semanas, embora seja necessário um julgamento clínico baseado em casos individuais (CIII).

Monitoramento de Resposta ao tratamento e Eventos Adversos (Incluindo IRIS)

oftalmoscopia Indireta através de uma pupila dilatada deve ser realizado no momento do diagnóstico da retinite por CMV, 2 semanas após o início da terapia, e mensais a partir daí, enquanto o paciente está em anti-CMV de tratamento. O objectivo destes exames é avaliar a eficácia do tratamento e detectar complicações como o descolamento da retina. As fotografias mensais do fundus, usando uma técnica padronizada que documenta a aparência da retina, fornecem o método ideal para seguir pacientes e detectar recaídas precoces. Para os doentes que tiveram recuperação imunitária, a frequência de seguimento oftalmológico pode ser reduzida para cada 3 meses, mas os clínicos devem estar cientes de que as recidivas e outras complicações da retina ainda ocorrem ocasionalmente em doentes com reconstituição imunitária.

os efeitos adversos do ganciclovir/valganciclovir incluem anemia, neutropenia, trombocitopenia, náuseas, diarreia e disfunção renal. A neutropenia relacionada com o Ganciclovir pode muitas vezes ser revertida com factores de crescimento hematopoiéticos.Os efeitos adversos do foscarnet incluem nefrotoxicidade e anomalias electrolíticas; convulsões ocorrem, caracteristicamente no contexto de insuficiência renal, e anemia.

em doentes a receber ganciclovir ou foscarnet, as contagens sanguíneas completas, os electrólitos séricos (incluindo potássio, magnésio, cálcio e fósforo) e a função renal devem ser monitorizadas duas vezes por semana durante a indução e pelo menos uma vez por semana durante a terapêutica de manutenção (AIII). O Cidofovir está associado a nefrotoxicidade dose-dependente, neutropenia, uveíte e hipotonia. Em doentes a receber cidofovir por via intravenosa, os níveis de azoto ureico sérico e de creatinina devem ser testados e submetidos a um exame de urina antes de cada perfusão; a administração do fármaco está contra-indicada se for detectada disfunção renal ou proteinúria significativa. O cidofovir IV necessita de pré-hidratação e probenecide oral antes da administração. São necessários exames oftalmológicos periódicos para monitorizar a uveíte ou hipotonia associada ao cidofovir, mesmo quando a disfunção de órgãos não parece incluir retinite. As injecções intra-oculares podem estar associadas a infecções bacterianas ou fúngicas, hemorragias ou descolamento da retina.

tal como referido anteriormente, os doentes com retinite por CMV devem ter uma cuidadosa monitorização oftalmológica para detectar e gerir a vasta gama de complicações relacionadas com a CMV, os medicamentos utilizados para tratar a CMV e a IRIS. A IRU, uma forma ocular de íris presumida como uma reação imunológica adversa à CMV, é caracterizada por inflamação na câmara anterior ou vítreo no ambiente de recuperação imunológica após o início da arte. IRU é geralmente observados em doentes com um aumento substancial do número de células CD4 nas primeiras 4 a 12 semanas após a iniciação do ART.33-37 A incidência estimada de IRU é 0.02/pessoa-ano após imunológico de recuperação.As complicações oculares da Uli incluem edema macular e desenvolvimento de membranas epiretinais, que podem causar perda de visão.

o tratamento com IRU consiste geralmente em algum tipo de terapêutica com corticosteróides. O benefício da terapêutica anti-CMV não é claro.33,39 muitos peritos utilizariam tanto corticosteróides como terapêutica anti-CMV (CIII). Os dados são insuficientes para basear uma recomendação relativamente à via de administração preferida de corticosteróides; a administração periocular, intravítrea e oral foram notificados como tendo um potencial sucesso. Quando são utilizados corticosteróides orais, recomenda-se um ciclo curto e não terapêutica crónica (BIII).Pode ocorrer Uli mesmo meses ou anos após o sucesso do tratamento da retinite por CMV em doentes com história de retinite por CMV que, subsequentemente, comecem a tomar arte ou tenham a terapêutica optimizada.

no início da terapêutica de RMA, os doentes permanecem em risco de desenvolvimento de retinite por CMV.O desenvolvimento de retinite por CMV em caso de início recente de tratamento com RMA deve ser tratado com terapêutica anti-CMV sistémica, tal como com qualquer doente com retinite por CMV, continuando o mesmo regime de RMA (ia). Não são recomendados corticosteróides (AIII). Além disso, na ausência de uveíte, os corticosteróides não devem ser utilizados em doentes submetidos a tratamento para a retinite por CMV que sofram de agravamento da retinite no início da terapêutica de RMA. Nesta situação, a terapêutica anti-CMV e os regimes ART devem ser continuados (AIII).

gerir a falência do tratamento

a falência terapêutica da retinite por CMV ou recidiva é mais provável em doentes que não têm reconstituição imunitária substancial após o início ou optimização da técnica de ART.42 a falência do tratamento também pode ser resultado de níveis inadequados de anti-CMV no olho ou resistência ao fármaco por CMV. Muitos especialistas acreditam que a recaída precoce é mais frequentemente causada pela penetração intra-ocular limitada de medicamentos administrados sistemicamente.39,43,44

Quando a recaída ocorre em pacientes recebendo terapia de manutenção, retinite geralmente pode ser controlada com re-indução com o mesmo medicamento utilizado para manutenção seguido pelo re-instituição da terapia de manutenção, embora os resultados são susceptíveis de ser visto progressivamente períodos mais curtos com cada recaída (BIII).O Ganciclovir e o foscarnet em associação parecem ser superiores em termos de eficácia a qualquer dos agentes em monoterapia e devem ser considerados em doentes cuja doença não responde à terapêutica com um único fármaco e em doentes com múltiplas recidivas de retinite (CIII).No entanto, esta combinação de fármacos está associada a uma toxicidade substancial.

a resistência ao fármaco ocorre em doentes a receber terapêutica anti-CMV a longo prazo.46-49 foram notificadas taxas de aproximadamente 25% por pessoa-ano nos valores de era46,50,51 pré-ART e as taxas notificadas são semelhantes para o ganciclovir, foscarnet e cidofovir.46,47 na era da arte, a taxa de resistência parece ser menor (aproximadamente 5% por pessoa-ano).A resistência de baixo nível ao ganciclovir ocorre através de mutações no gene da CMV UL97 (fosfotransferase), e a resistência de alto nível ao ganciclovir tipicamente ocorre devido a mutações nos genes CMV UL97 e UL54 (ADN polimerase).48, 53-57 A resistência ao foscarnet ou ao cidofovir ocorre devido a mutações no gene CMV UL54. A resistência de alto nível ao ganciclovir está frequentemente associada à resistência cruzada ao cidofovir55 e, ocasionalmente, ao foscarnet.Embora a recidiva precoce normalmente não seja um resultado de Resistência, a recidiva posterior pode ser. Porque os pacientes com resistente CMV são mais propensos a ter mutações no CMV UL97 gene, e porque um número limitado de mutações são responsáveis por mais de resistência a medicamentos, testes de susceptibilidade de sangue periférico, utilizando uma CMV-DNA ensaio de PCR e seqüenciamento para CMV UL97 mutações ou usando um ponto de mutação assay58,59 pode ser razoável para pacientes que tiveram uma recaída em terapia.60 vírus no olho e no sangue são idênticos em mais de 90% dos casos;14 avaliar o sangue para resistência é razoável, e a detecção de resistência no sangue ou urina está correlacionada com o comportamento clínico da retinite na maioria dos casos, mas não em todos.61

a sequenciação do gene UL97 a partir de amostras de sangue amplificadas pela PCR pode ser realizada em menos de 48 horas, correlaciona-se bem com os testes convencionais de susceptibilidade ao fármaco e resultados clínicos,60 e, portanto, tem utilidade clínica para doentes em que a terapêutica falhou. Os métodos convencionais de testes de cultura e susceptibilidade e sequenciação viral muitas vezes não estão disponíveis em laboratórios clínicos porque eles são muito demorado ou caro. Por si só, as medições da carga viral CMV do sangue periférico têm um valor preditivo positivo fraco para a falência do tratamento. Os mutantes UL97 geralmente respondem a foscarnet, assim como alguns mutantes UL54. Os doentes com isolados resistentes ao ganciclovir de alto nível necessitarão de uma mudança para terapêutica alternativa.Muitos médicos irão tratar com uma série de injecções intravítreas de foscarnet e/ou foscarnet Sistémico (CIII).

Prevenção da Recorrência

Quando Começar a Terapia de Manutenção

Com relação a retinite por CMV, após a terapia de indução, crônica, o tratamento de manutenção deve ser continuada,8,12,19,22,63 até reconstituição imune ocorre como resultado de ARTE (AI). Os regimes demonstraram ser eficazes para a supressão crónica em ensaios clínicos randomizados e controlados incluem o ganciclovir por via parentérica, o valganciclovir por via oral, o foscarnet por via parentérica, o ganciclovir por via parentérica combinado e o foscarnet, e o cidofovir por via parentérica. A terapêutica intravítrea isolada não protegerá contra a doença contralateral ou extraocular, no entanto: deve ser administrada terapêutica oral ou intravenosa para prevenir a doença no olho contralateral até ocorrer a reconstituição imunitária. Injecções intravítreas repetitivas de fomivirsen também demonstraram ser eficazes em ensaios clínicos randomizados, mas esse medicamento já não está disponível nos Estados Unidos.

a escolha do regime (i.e., que medicamento (s) e se administrado por via intravítrea, oral ou IV) deve ser feito em consulta com um oftalmologista, e as considerações devem incluir a localização anatómica da lesão da retina, a visão no olho contralateral, o estado imunológico e virologico do doente e a resposta à ART.As injecções intravítreas repetitivas de ganciclovir ou de foscarnet pareceram ser eficazes para a terapêutica de manutenção da retinite por CMV em séries de casos não controladas. Devido ao risco de hipotonia e uveíte, e ao risco substancialmente aumentado de uveíte de recuperação imunitária com cidofovir intravítreo, a administração intravítrea de cidofovir deve ser reservada para casos extraordinários.A retinite por CMV requer um regime crónico até que se mantenha durante 3 a 6 meses um aumento do número de células CD4 para >100 células/mm3 em resposta à RMA.65

após Resolução da síndrome aguda CMV, e após o início de técnicas de RMA eficazes, a terapêutica de manutenção crónica não é rotineiramente recomendada para a doença gastrointestinal CMV, pneumonite e doença do sistema nervoso central, a menos que tenha ocorrido retinite ou recidivas concomitantes (BII).

quando se interrompe a terapêutica de manutenção

a terapêutica de manutenção pode ser interrompida com segurança em adultos e adolescentes com retinite por CMV cujas lesões tenham sido tratadas durante pelo menos 3 a 6 meses e estejam inactivos e que se tenham mantido (ou seja,, 3-6 meses) aumentos das contagens de células CD4 para >100 células/mm3 em resposta ao tratamento com RMA (AII).466-72 tais decisões devem ser tomadas em consulta com um oftalmologista. Foi notificada uma taxa de recidiva de 3% em doentes cuja terapêutica anti-CMV foi interrompida para recuperação imunitária e nenhum nível de contagem de células CD4 é absolutamente seguro (foram notificadas recidivas nas contagens de células CD4 de 1250 células/mm3). Assim, em todos os doentes para os quais a terapêutica de manutenção anti-CMV foi interrompida, deve efectuar-se uma monitorização oftalmológica para detecção precoce da recidiva de CMV e para a Uli pelo menos de 3 em 3 meses e periodicamente após reconstituição imunitária (AIII). A monitorização da carga viral da CMV no sangue apresenta um fraco valor preditivo positivo para a recidiva da retinite, pelo que não é recomendada (BII).

recidiva da retinite por CMV ocorre frequentemente em doentes cujas terapêuticas de manutenção anti-CMV foram interrompidas e cujas contagens CD4 diminuíram para <50 células/mm3.Assim, deve ocorrer reinstituição da terapêutica de manutenção quando a contagem de CD4 diminuiu para <100 células/mm3 (AIII).

considerações especiais durante a gravidez

as considerações de diagnóstico entre as mulheres grávidas são as mesmas que para as mulheres não grávidas. As indicações para o tratamento da infecção por CMV durante a gravidez são as mesmas que para adultos não grávidas infectados por VIH (AIII). No caso da doença da retina, a utilização de injecções intravítreas para a terapêutica local deve ser considerada no primeiro trimestre, se possível, para limitar a exposição fetal a medicamentos antivíricos administrados sistemicamente (BIII). A terapêutica antivírica sistémica, tal como discutida, deve ser iniciada após o primeiro trimestre.O Ganciclovir é embriotóxico entre coelhos e ratinhos e teratogénico (isto é, fenda palatina, anoftalmia, rim aplásico e pâncreas e hidrocefalia) em coelhos.74-76 foi também notificada a utilização segura na gravidez humana após transplante de órgãos,74,75 e a utilização no final da gravidez para tratar a infecção fetal por CMV em mulheres não infectadas pelo VIH.O Foscarnet está associado a um aumento das anomalias ou variantes do esqueleto em ratos e coelhos. Não foi notificada qualquer experiência de utilização no início da gravidez humana. Um único caso de utilização no terceiro trimestre descreveu o resultado normal no lactente.Como a toxicidade do foscarnet é principalmente renal, recomenda-se a monitorização semanal do volume do líquido amniótico por ultra-som após 20 semanas de gestação para detectar oligoidrâmnios se for utilizado foscarnet.

o Cidofovir é embriotóxico e teratogénico (isto é, meningomielocele e anomalias esqueléticas) entre ratos e coelhos. Não foi notificada experiência com a utilização de cidofovir na gravidez humana; a utilização na gravidez não é recomendada (AIII).

com base em dados limitados, relatórios e estudos de toxicidade e facilidade de uso dos vários medicamentos, valganciclovir é reconhecido como o tratamento de escolha durante a gravidez (BIII). Não foi notificada qualquer experiência com a utilização de valganciclovir na gravidez humana, mas espera-se que as preocupações sejam as mesmas que com o ganciclovir. O feto deve ser monitorizado por Contagem de movimentos fetais no terceiro trimestre e por monitorização ultrassom periódica após 20 semanas de gestação para procurar evidências de hidrops fetalis indicando anemia substancial. Não existem dados que sustentem a utilização de imunoglobulina intravenosa combinada ou específica CMV nesta situação clínica.

a infecção primária, a reactivação e a reinfecção com diferentes estirpes CMV durante a gravidez79 podem provocar uma transmissão in utero e CMV congénitas. Embora cerca de um terço dos recém-nascidos adquiram infecção congénita CMV após a infecção primária, apenas cerca de 1% a 2% dos recém-nascidos adquirem CMV após uma infecção recorrente em mulheres não infectadas pelo VIH. Uma vez que >90% das mulheres grávidas infectadas pelo VIH são anticorpos CMV positivos na maioria dos estudos, espera-se que o risco de infecção sintomática no feto seja baixo.80-84 no entanto, estudos recentes de lactentes expostos ao VIH sugerem que as taxas de CMV congénitas podem ser aumentadas, variando de 2% a 7%, 85, 86 com taxas mais elevadas em bebés nascidos de mães com CD4 <200 células/mm3 e em lactentes infectados pelo VIH. A arte materna na gravidez tem sido associada à diminuição das taxas de CMV perinatal/pós-natal precoce e à ocorrência de sintomas clínicos relacionados entre os lactentes infectados pelo VIH e expostos ao VIH.87

até 90% dos lactentes sintomáticos à nascença terão problemas graves a longo prazo, incluindo perda auditiva, deficiência visual, atraso mental e/ou disfunção cognitiva, mas apenas 5% a 15% dos recém-nascidos assintomáticos correm risco de sofrer uma disfunção grave a longo prazo. No entanto, a infecção congénita assintomática por CMV está associada à perda auditiva de início tardio em crianças não infectadas pelo VIH.88 Em mulheres com CMV durante a gravidez, o feto deve ser monitorada por periódicos de ultra-som após 20 semanas de gestação, apesar de os estudos não infectados pelo HIV populações, apenas cerca de 5% a 25% dos recém-nascidos infectados têm ultra-som evidência de infecção congênita (por exemplo, calcificações cerebrais, abdominal e do fígado calcificações, hidropisia, microcefalia, xo ventriculomegalia, ascite, e ecogênicas fetal do intestino). Quaisquer resultados de ultra-som suspeitos para infecção congénita CMV devem considerar imediatamente a realização de testes invasivos (ou seja, amniocentese) para o diagnóstico definitivo. Embora o teste fetal invasivo tenha sido associado a taxas aumentadas de transmissão do VIH perinatal em estudos iniciais,89 dados mais recentes sugerem que o risco pode ser mínimo em mulheres com técnicas de RMA eficazes e com níveis indetectáveis de VIH-ARN.89-91 recomenda-se a consulta de um especialista em medicina maternal-fetal para avaliação, aconselhamento e potenciais testes adicionais.

se a infecção por CMV fetal for confirmada, não existe terapêutica padrão para o tratamento In utero. Um ensaio não aleatorizado da globulina hiperimune do CMV sugeriu o potencial benefício da imunoterapia passiva para o tratamento da infecção aguda do CMV fetal, com diminuição da incidência de ter um recém-nascido sintomático no nascimento 92 e regressão de anomalias cerebrais fetais.No entanto, um estudo bem concebido, prospectivo, randomizado, controlado com placebo, com tamanho de amostra relativamente grande, subsequentemente, não encontrou qualquer benefício da globulina hiperimune do CMV em mulheres grávidas.Um maior ensaio controlado por placebo da globulina hiperimune do CMV está actualmente em curso em unidades fetais maternas de NICHD nos Estados Unidos .Na ausência de uma terapêutica In utero eficaz, não se recomenda o rastreio de rotina da infecção por CMV durante a gravidez. O tratamento da infecção assintomática materna por CMV durante a gravidez apenas para prevenir a infecção infantil não está indicado (AIII).

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