cafeína: uma causa de resistência à insulina?

a cafeína é, sem dúvida, a droga mais consumida na sociedade ocidental. O consumo mundial anual de café excede 4 milhões de toneladas. A cafeína constitui 1-2% dos grãos de café torrados e está presente em muitas preparações para o tratamento do frio e alergias, dores de cabeça, diuréticos e estimulantes. Em geral, supõe-se que uma xícara de café contém 100 mg de cafeína, e os refrigerantes contêm ∼10-50 mg de cafeína por 12-oz servindo. O consumo per capita de cafeína é em média de ∼200 mg / dia, mas em alguns países pode exceder 400 mg/dia (1). Tem havido grande interesse, portanto, na definição do mecanismo de ação da cafeína e na determinação das consequências para a saúde de seu consumo. Foram feitos progressos em ambas as contas, mas não sem controvérsia.

é agora evidente que a cafeína actua como um antagonista dos receptores de adenosina (1,2). Apenas as concentrações que atingem os efeitos tóxicos são eficazes no aumento do cálcio intracelular ou na inibição das fosfodiesterases do nucleótido Cíclico (1), os mecanismos alternativos de Acção. A cafeína (1,3,7-trimetilxantina) e a teofilina estreitamente relacionada (1,3-dimetilxantina) são antagonistas do receptor de adenosina relativamente pobres, com valores de EC50 na faixa µmol/l. Estas concentrações, no entanto, são facilmente alcançadas durante o consumo habitual de cafeína. Em estudos experimentais no ser humano, uma dose oral de cafeína a 250 mg T. I. D. (∼5 a 7 xícaras de café/dia), o que é bem tolerado, produzido plasma de cafeína, em concentrações superiores a 40 µmol/l (2), e as concentrações plasmáticas de paraxanthine (1,7 dimetilxantina), o principal metabólito de cafeína, de ∼20 µmol/l. Paraxanthine é mais potente que a cafeína no bloqueio de receptores de adenosina (2) e produz semelhante efeitos cardiovasculares em humanos (3). A cafeína é um antagonista não seletivo do receptor de adenosina, embora seja mais potente nos receptores A2A (KD 2.4 µmol / l) e menos potentes nos receptores A3 (80 µmol/l) em comparação com os receptores A1 (12 µmol/l) e A2B (13 µmol/l) (1).Uma vez ingerida, a cafeína é amplamente distribuída por todo o corpo. Os níveis encontrados no cérebro são comparáveis aos do plasma (4), e a cafeína atravessa rapidamente a placenta e também é encontrada no leite materno (5). Tem havido preocupações sobre os efeitos cardiovasculares do consumo de cafeína (6,7), o seu potencial de dependência (1,8), e sua associação com a osteoporose (9) e resultados adversos na gravidez e problemas de desenvolvimento (5,10,11), entre outros. Uma revisão crítica das evidências a favor e contra um efeito deletério da cafeína está além do escopo deste editorial, mas é justo dizer que na maioria dos casos, uma prova clara de fumaça não é encontrada.

o artigo de Keijzers et al. (12) neste número de cuidados diabéticos, adiciona-se outro item à lista de potenciais efeitos deletérios da cafeína. Relatam que a cafeína intravenosa, em doses que produzem níveis plasmáticos de ∼30 µmol/l, diminui a sensibilidade à insulina no ser humano em ∼15%, de 0.46 a 0.39 µmol/kg por min/mU/l. Esta redução é relativamente pequena em comparação com o aumento de ∼40% de insulina observado na obesidade. Embora seja difícil extrapolar estes achados para libertações fisiológicas de insulina, esta redução na sensibilidade à insulina pode ser de potencial importância, dado o uso generalizado de cafeína.

Antes de recomendarmos desistir do café, no entanto, é importante discutir as razões pelas quais é muitas vezes difícil atribuir um efeito deletério ao consumo de cafeína. Algumas destas advertências também se aplicam a este estudo. Primeiro, os receptores de adenosina estão disseminados, e sua ativação produz uma miríade de efeitos às vezes contraditórios. Os receptores de adenosina estão presentes nas células adiposas, esqueléticas e hepáticas e modulam o metabolismo de muitas maneiras, como descrito por Keijzers et al. Os autores propõem, no entanto, que a redução na sensibilidade à insulina produzida pela cafeína não é um efeito direto sobre essas células, mas é mediada indiretamente, pelo aumento da circulação níveis de adrenalina, causado provavelmente pela sua central efeitos estimulatórios (de interesse, o cortisol não foi aumentada). Esta é uma hipótese que poderia ser testada repetindo estes estudos na presença de β-bloqueio. Note-se que as concentrações plasmáticas de epinefrina produzida por cafeína (∼0, 75 nmol/l ou 140 pg/ml) são relativamente baixas. Seria importante determinar se uma perfusão de epinefrina, titulada para atingir concentrações plasmáticas comparáveis, produziria uma redução semelhante na sensibilidade à insulina. Os autores excluem uma alteração no fornecimento de glicose como contribuindo para a diminuição da sensibilidade à insulina, porque o “fluxo sanguíneo” foi aumentado. No entanto, apenas o fluxo sanguíneo do antebraço foi medido. Dado que a pressão arterial aumentou, é provável que tenha ocorrido vasoconstrição noutras camas vasculares. A este respeito, é importante notar que a cafeína oral produz uma redução de 19% no fluxo plasmático do fígado (13). Da mesma forma, os maiores níveis de ácidos gordos livres produzidos pela cafeína podem ter contribuído para a redução da sensibilidade à insulina.Em segundo lugar, a adenosina é considerada uma hormona de retaliação. A importância da adenosina como um autacóide regulatório é maior quando suas concentrações intersticiais são aumentadas, e.g., durante isquemia ou estresse, e são de menor importância durante as condições de repouso. Por conseguinte, é possível que os efeitos comunicados pelos Keijzers et al. pode ser quantitativamente (ou mesmo qualitativamente) diferente durante o exercício ou hipoglicemia, quando os efeitos tônicos da adenosina podem ser ampliados. Além disso, será de interesse determinar se este fenômeno é observado em indivíduos obesos ou pacientes com diabetes tipo 2.

em terceiro lugar, há tolerância aos efeitos cardiovasculares do consumo crónico de cafeína (14), provavelmente explicados pela regulação dos receptores de adenosina (2,15). Seria importante determinar em que grau ocorre a tolerância aos efeitos metabólicos da cafeína e se esta tolerância diminuirá a diminuição da resistência à insulina produzida pela administração aguda de cafeína.

este grupo de investigadores já fez contribuições importantes para a nossa compreensão da farmacologia clínica da cafeína, e este estudo acrescenta uma nova faceta às ações potenciais deste composto. Não é, no entanto, sem limitações. Notavelmente, a sensibilidade à insulina não diminuiu no grupo da cafeína tanto quanto aumentou no grupo placebo (Fig. 2 from Keijzers et al.), de modo que as diferenças entre os grupos foram aparentes apenas nos últimos 20 minutos de um clamp euglicémico hiperinsulinémico-2-h. Não é claro como isto se traduz numa libertação fisiológica da insulina. Além disso, as concentrações plasmáticas da insulina induzida neste estudo são relativamente elevadas. É incerto que a redução da sensibilidade à insulina produzida pela cafeína seria de magnitude semelhante em níveis de insulina, possivelmente mais fisiológicos, ou em pacientes com resistência à insulina, que já começam com uma sensibilidade menor à insulina.Tal como acontece com a investigação mais inovadora, este estudo levanta mais questões do que respostas. Tentámos enumerar algumas destas questões, na esperança de encorajar a investigação neste domínio.