primair klare Celadenocarcinoom van de baarmoederhals: een klinische analyse van 18 gevallen zonder blootstelling aan Diethylstilbestrol

Abstract

doelstellingen. Cervicale clear cell adenocarcinoma (CCAC) is een zeldzame kwaadaardige tumor met onafhankelijk biologisch gedrag in het vrouwelijke voortplantingssysteem. In dit rapport verzamelen we de klinische en histopathologische kenmerken van 18 CCAC patiënten zonder blootstelling aan diethylstilbestrol (DES) en voeren we relevante klinische analyses uit. Methode. We analyseerden retrospectief de klinische gegevens van 18 patiënten met CCAC die werden gediagnosticeerd en behandeld van januari 2009 tot augustus 2017 in het tweede ziekenhuis van Jilin University. Resultaat. In totaal werden 18 patiënten geïncludeerd. De leeftijd van de patiënten varieerde van 37 tot 74 jaar met een piekincidentie tussen 45 en 55 jaar. De mediane leeftijd was 53 jaar. Het meest voorkomende symptoom was vaginale bloeding (66,7%, 12/18). Het meest voorkomende type laesie was het endocervicale type (66,7%, 12/18). Het negatieve percentage van humaan papillomavirus (HPV) onderzoek was 88,9% (8/9). Op basis van de staging criteria van de Internationale Federatie van gynaecologie en verloskunde (FIGO) cervicale kanker klinische fase in 2018, 55,6% patiënten waren stadium I (), 16,7% was stadium II (), 22,2% was stadium III (), en 5,6% was stadium IV (). Zeventien patiënten ondergingen een operatie; 64,7% (11/17) van de gevallen vertoonde infiltratie van de volledige laag van de baarmoederhals, metastase van de lymfeklieren in het bekken (PLN) werd waargenomen bij 4 patiënten (26,7%, 4/15), metastase van het endometrium werd waargenomen bij 4 patiënten (25%, 4/16) en 13 patiënten (72,2%, 13/18) werden in een vroeg stadium gediagnosticeerd (Stadium IB1-IIA2). De immunohistochemie van vijftien patiënten gaf aan dat napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) en PAX-8 positief waren en dat p53, p16, ER en vimentin in verschillende mate werden uitgedrukt. Follow-upgegevens werden verkregen bij 13 patiënten (72,2%, 13/18). Eén patiënt overleed 5 maanden na de operatie aan een recidief en de progressievrije overleving (PFS) van de andere patiënten varieerde van 9 tot 59 maanden. Tumorgrootte (>4 cm), tumorstadium (FIGO IIA2-IV), PLN en endometriummetastase hadden negatieve effecten op PFS (). Conclusie. CCAC is een zeer invasieve kwaadaardige tumor, waarvan de pathogenese mogelijk niet in verband wordt gebracht met HPV-infectie. Radicale hysterectomie in combinatie met chemotherapie (paclitaxel + platina) heeft de ideale curatieve werking op korte termijn. In de toekomst zijn Grotere steekproeven van klinische gegevens vereist om deze inzichten te bevestigen.

1. Inleiding

CCAC is een zeldzame pathologische vorm van baarmoederhalskanker die waarschijnlijk zal differentiëren naar endometriumadenocarcinoom . In 1971, Herbst et al. voor het eerst gemeld dat CCAC voorkomt bij vrouwen van wie de moeders werden blootgesteld aan DES tijdens de zwangerschap. Echter, Kaminski en Maier onthulde dat CCAC ook kan optreden zonder blootstelling aan DES in 1983. In het post-DES-era is de incidentie van CCAC afgenomen, met ongeveer 4% tot 9% van alle cervicale adenocarcinomen (AC) .

Momenteel zijn slechts enkele gevallen van CCAC gemeld en er is beperkte informatie over klinisch gedrag, histopathologische kenmerken, patiëntmanagement en prognose over deze tumor en het ontbreken van multisample Case reports voor Aziatische vrouwen. In deze studie analyseerden we 18 CCAC-patiënten zonder voorgeschiedenis van DES-blootstelling, vatte we hun clinicopathologische kenmerken samen en voerden we een overlevingsanalyse uit om relevante referentie-informatie te verschaffen voor klinische studies met CCAC.

2. Materialen en methoden

we hebben de klinische gegevens beoordeeld van 18 gevallen van CCAC-patiënten, die werden gediagnosticeerd en behandeld in het tweede ziekenhuis van de Jilin Universiteit van januari 2009 tot augustus 2017. Alle gevallen werden bevestigd CCAC door twee of meer pathologen door pathologisch onderzoek. Het onderzoek werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van het tweede ziekenhuis van Jilin University.

we gebruikten het FIGO cervical cancer clinical staging system. De klinische fundamentele kenmerken omvatten leeftijd, burgerlijke en menstruatiegeschiedenis, klinische symptomen, HPV-DNA-en TCT-tests en histologische en immunohistochemische gegevens. Operatieve technieken omvatten radicale hysterectomie, bilaterale salpingo-ooforectomie en bekkenlymfadenectomie met of zonder paraaortische lymfadenectomie. Verdere behandeling door bestraling of chemotherapie werd uitgevoerd wanneer prognostische factoren ongunstig waren (tumorgrootte >4 cm; cervicale invasie >2/3; lymphovasculaire space involvement (LVSI); PLN of endometrium/uteriene Corpus metastase), discretie van de verantwoordelijke arts en de feitelijke institutionele praktijken op dat moment. Voor vervolggegevens werd PFS berekend. In de eerste 2 jaar was de follow-up periode 3 maanden. In de volgende 3 tot 5 jaar bedroeg de follow-upperiode 6 maanden en in de daaropvolgende jaren 12 maanden. IBM SPSS 25.0 werd gebruikt voor statistische analyse. Kaplan-Meier curven werden gebruikt om de overleving te beschrijven, en de log-rank test werd uitgevoerd om de overleving van verschillende groepen te vergelijken. waarden lager dan 0,05 werden statistisch significant geacht ().

3. Resultaten

we hebben 18 patiënten met CCAC samengevat. De gedetailleerde klinische informatie wordt weergegeven in Tabel 1. De mediane leeftijd was 53 jaar (variërend van 37 tot 74 jaar) met een piekincidentie tussen 45 en 60 jaar (figuur 1). Elf patiënten (61,1%) waren postmenopauzaal op het moment van de diagnose. Twee patiënten (11,1%) hadden geen kinderen. Alle patiënten ontkenden een voorgeschiedenis van blootstelling aan DES. Het meest voorkomende klinische symptoom was onregelmatige vaginale bloeding (66,7%, 12/18) en andere symptomen waren contact vaginale bloeding (11,1%, 2/18) en abnormale vaginale afscheiding (16,7%, 3/18). Het endocervicale type was het meest voorkomende type (66,7%, 12/18). Er was geen significant verschil in klinische symptomen tussen patiënten in een vroeg en een later stadium. De tumorgrootte varieerde van 1 tot 8 cm met een gemiddelde grootte van 3,4 cm. Volgens FIGO cervicale kanker klinische staging in 2018, 55,6% patiënten waren stadium I (), 16,7% waren stadium II (), 22.2% was stadium III () en 5,6% was stadium IV (). Negen patiënten ondergingen een HC2 HPV-DNA-test en slechts één patiënt was positief (11,1%). Zes patiënten ondergingen cervicale ThinPrep cytologische testen (TCT), 4 patiënten waren positief (66,7%), 2 patiënten werden gediagnosticeerd als “adenocarcinomen (AC)”, 1 patiënt werd gediagnosticeerd als “atypische kliercellen (AGC)” en 1 patiënt werd gediagnosticeerd als “kwaadaardige cellen.”Zeven patiënten ondergingen een serum-CA125-test en 3 patiënten waren positief (CA125 ≥ 30 μ/ml), variërend van 41,7–94 μ/ml.

figuur 1

leeftijdsverdeling van patiënten met CCAC ().

bij preoperatief histopathologisch onderzoek () werden 6 patiënten gediagnosticeerd als “adenocarcinomen met onzeker pathologisch type”, 6 patiënten werden gediagnosticeerd als “clear cell adenocarcinoom” en 4 patiënten kregen een verkeerde diagnose als “endometrium adenocarcinoom” of “adenosquamous carcinoom.”Alle preoperatieve biopsie gevallen werden bevestigd door histopathologie als CCAC na de operatie. Vijftien patiënten (83,3%) ondergingen radicale hysterectomie, bilaterale salpingo-ooforectomie en bekkenlymfadenectomie met/zonder paraaortische lymfadenectomie. Twee patiënten ondergingen neoadjuvante chemotherapie (paclitaxel + carboplatine) gedurende 3 kuren. Eén patiënt onderging geen operatie na preoperatieve hysteroscopie en histopathologische diagnose. Eén patiënt onderging extrafasciale hysterectomie en bilaterale salpingo-ooforectomie, omdat ze 3 weken daarvoor in een ander ziekenhuis een darmkankeroperatie had ondergaan. In totaal had 64,7% (11/17) van de gevallen infiltratie van de gehele laag van de baarmoederhals. Metastase in PLN werd gevonden in 4 gevallen (26,7%, 4/15), metastase in het endometrium bij 4 patiënten (25%, 4/16) en dertien patiënten (72.2%, 13/18) werd in een vroeg stadium gediagnosticeerd (Stadium IB1-IIA2). In postoperatief immunohistochemisch onderzoek () waren napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) en PAX-8 positief en werden p53, P16, ER en Vimentin in verschillende graden uitgedrukt, terwijl PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA en Syn negatief waren.

vijf patiënten verloren de follow-up en hun gegevens werden gecensureerd bij het laatste contact. Eén patiënt overleed 5 maanden na de operatie aan een recidief en de progressievrije overleving (PFS) van de andere patiënten varieerde van 9 tot 59 maanden. Kaplan-Meier overlevingsschattingen toonden aan dat patiënten met een grotere tumorgrootte (>4 cm), een hoger FIGO-Stadium (Stadium IIA2-IV), PLN-metastase en/of endometriummetastase negatieve effecten hadden op PFS (, Figuur 2). Er was geen significante correlatie tussen diepere cervicale invasie (meer dan twee derde) en prognose (). Andere factoren, zoals leeftijd en persoonlijke en familiegeschiedenis, hadden geen invloed op de prognose ().

(een)

b)

c)

(a)
b)
c)

Figuur 2

Kaplan–Meier curve van PFS. a) de PFS voor de fasen I tot en met IIA1 en de fasen IIA2 tot en met IV (). (b) de PFS voor tumorgrootte <4 cm en ≥4 cm (). c) de PFS voor PLN metastase positieve en negatieve patiënten ().

zeven van de 11 patiënten met risicofactoren kregen postoperatieve adjuvante therapie. Eén patiënt kreeg PR (postoperatieve radiotherapie, mediaan RP 49,5 Gy), 2 patiënten kregen NC + PR (neoadjuvante chemotherapie en postoperatieve radiotherapie, mediaan RP 49,5 Gy) en 4 patiënten kregen PPBC + PR (postoperatieve chemotherapie en radiotherapie op basis van platina, mediaan pr 49,5 Gy). Vier patiënten zonder risicofactoren kregen ook postoperatieve adjuvante therapie en allen kregen postoperatieve chemotherapie. Chemotherapieregimes waren cisplatine of carboplatine met paclitaxel van dag 1 tot dag 3 in elke cyclus en 5 of 6 cycli werden toegediend met intervallen van 3 weken. Er waren 4 patiënten met recidief, twee (50%) in vaginale stompen en twee (50%) in bekken en paraaortische lymfeklieren. Eén patiënt met drie risicofactoren overleed 5 maanden na de operatie aan een recidief.

4. Discussie

CCAC bij vrouwen is een zeldzame cervicale maligniteit die 3% -10% van alle cervicale adenocarcinomen voor zijn rekening neemt, en er zijn weinig meldingen over de clinicopathologische kenmerken, diagnose, behandeling en prognose. In deze retrospectieve studie beschrijven we de klinische en histopathologische kenmerken van 18 patiënten zonder blootstelling aan DES.

een vergelijkende analyse toonde aan dat de gemiddelde leeftijd van patiënten zonder blootstelling aan DES 47 jaar was (variërend van 31 tot 64 jaar) en dat slechts 2 patiënten jonger waren dan 35 jaar . Thomas et al. verzamelde 34 gevallen van CCAC in drie centra van 1982 tot 2004 en toonde aan dat de mediane leeftijd van patiënten 53 jaar was, en slechts 3 patiënten jonger waren dan 30 jaar. In onze studie was de mediane leeftijd 53 jaar (variërend van 37 tot 74 jaar) met een piekincidentie tussen 45 en 55 jaar, en het resultaat is consistent met Thomas et al. en Reich et al. . Daarom geloven wij dat primaire clear cell adenocarcinoma niet langer een ziekte is die alleen jonge vrouwen treft. In het post-DES tijdperk komt CCAC vooral voor bij postmenopauzale vrouwen.

Pirog et al. de incidentie van HPV-infectie gemeld in 760 gevallen van cervicaal adenocarcinoom en het heldere celtype had een lagere HPV-prevalentie bij 20%. Eén geval meldde synchrone invasieve plaveiselcelcarcinoom (SCC) en CCAC bij één patiënt, en HPV 18 werd gedetecteerd in de SCC. Er werd echter geen HPV gevonden in de CCAC . In ons onderzoek was de incidentie van HPV-infectie 11,1% (1/9), wat erop wijst dat de pathogenese van CCAC mogelijk niet gerelateerd is aan HPV-infectie. Het meest voorkomende klinische symptoom van SCC is contact vaginale bloeding terwijl CCAC onregelmatige vaginale bloeding is , wat overeenkomt met ons rapport (66,7%). Reich et al. gemeld dat 80% van de CCAC (15 gevallen van I B-II B Stadium) endocervicaal type is en de neiging heeft om diep in de baarmoederhals binnen te dringen, en 33% (5/15) de baarmoeder binnen te dringen. In totaal werd 76% van de patiënten eerder gefaseerd dan Stadium IIA . Deze gegevens zijn consistent met onze studie, aangezien endocervicaal type werd gevonden in 66,7% (12/18), volledige dikte cervicale invasie werd gedetecteerd in 64.7% (11/17), endometrium/uteriene Corpus metastase werd waargenomen bij 25% (4/16) en 72,2% (13/18) van de patiënten was eerder dan Stadium IIA1. Deze kenmerken kunnen een lager positief percentage van cervicale cytologie onderzoek veroorzaken. Thomas et al. gemeld dat slechts 18% van de CCAC-patiënten (6/34) abnormale Pap-tests had. Echter, 66,7% van de patiënten (4/6) had abnormale TCT-tests in onze studie. Deze discrepantie kan zijn omdat de meeste van onze patiënten hadden duidelijke laesies tijdens gynaecologische onderzoeken. Er zijn geen effectieve tumormarkers voor CCAC. Bender et al. gaf aan dat serum CA 125 (≥30 E / mL) een onafhankelijke prognostische marker is voor patiënten met cervicaal adenocarcinoom (33% van de 73 patiënten), wat significant geassocieerd werd met gevorderd FIGO-Stadium > IIA (), Grotere tumorgrootte >4 cm () en positieve bekken-of paraaortische lymfeklieren (). In ons onderzoek waren 3 patiënten positief (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Van deze patiënten was één patiënt niet in de follow-up opgenomen en de andere twee patiënten waren negatief na postoperatieve adjuvante therapie. Daarom kunnen serumspiegels van CA 125 in verband worden gebracht met CCAC, maar er zijn meer gevallen nodig om deze bevinding te bevestigen.

CCAC heeft een hoger risico op bekken-of paraaortale lymfeklieren, Corpus uteri en parametriale metastase in vergelijking met SCC . Het totale aantal ovariummetastasen bij patiënten met baarmoederhalskanker lag tussen 0,9% en 2,2% . De incidentie van ovariale metastase varieerde echter in verschillende histologische typen, variërend van 0,4% tot 1,9% bij SCC en van 2,4% tot 9,2% bij AC . Van nota, omvatten de onafhankelijke risicofactoren voor ovariale metastase van CCAC hoofdzakelijk : (1) histologie (AC), (2) Leeftijd (>45 jaar), (3) FIGO Stadium (IB2-IIA, >4 cm), (4) diepe stromale invasie (meer dan twee derde), en (5) uteriene metastase. Eén patiënt had metastasen in de rechter eierstok van 16 patiënten die bilaterale salpingo-ooforectomie ondergingen. Interessant is dat bij deze patiënt histologie (AC), Leeftijd (47 jaar), tumorgrootte (6 cm), FIGO-Stadium (IIA2), cervicale invasie van de volledige dikte en endometriummetastase werden opgemerkt. The Vang et al. analyse van duidelijk celcarcinoom in het vrouwelijke voortplantingssysteem () vond dat de immunohistochemie positief was voor CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 en CA 125.ER, en HER-2 / neu werden uitgedrukt in verschillende graden maar negativiteit voor CK20 en PR. In ons postoperatief immunohistochemisch onderzoek () waren napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) en PAX-8 positief en werden p53, P16, ER en Vimentin in verschillende graden uitgedrukt, terwijl PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA en Syn negatief waren. Duidelijke celcarcinomen lijken hetzelfde immunofenotype te hebben in het vrouwelijke voortplantingssysteem.Er waren beperkte klinische gegevens over CCAC en de behandeling is voornamelijk gebaseerd op AC en SCC. Chirurgie is nog steeds de belangrijkste behandeling voor vroege CCAC patiënten (FIGO stadium I-II), en patiënten kiezen vaak radicale abdominale hysterectomie en bekken lymfadenectomie met of zonder paraaortic lymfadenectomie. Baalbergen et al. vond dat vroege AC-patiënten (FIGO stadium I-II) die radicale chirurgie ondergingen beter verging dan degenen die radiotherapie kregen. Het wordt aanbevolen om patiënten met een vroeg adenocarcinoom te behandelen met radicale chirurgie en patiënten met lymfeklieren positief door MRI of PET-CT te behandelen met radiotherapie en chemotherapie. Shimada et al. gemeld dat bij patiënten die adjuvante radiotherapie kregen, het recidiefpercentage van CCAC-patiënten (24,6%) hoger was dan dat van SCC (10,5%) (). Hoewel AC minder gevoelig is voor radiotherapie dan SCC, hebben verschillende studies de respons van vroege AC-patiënten met hoge risicofactoren op postoperatieve adjuvante radiotherapie bevestigd. Stehman et al. gevonden dat AC en adenosquamous carcinoom patiënten (Stadium IB) met hoge risicofactoren zijn meer kans om te profiteren van postoperatieve adjuvante radiotherapie dan SCC patiënten, en gelijktijdige wekelijkse cisplatine met radiotherapie significant verbeterde lange termijn PFS en OS.

een grote studie naar de prognose van baarmoederhalskanker () toonde aan dat AC-patiënten in een vroeg stadium (IB1-IIA) of gevorderd stadium (IIB-IVA) meer kans hadden om te sterven aan hun tumoren dan patiënten met SCC (HR 1,39 en 1,21) . Reich et al. gemeld werd dat het 5-jaars overlevingspercentage voor patiënten met een vroeg stadium CCAC 67% was, wat iets slechter was dan 77% voor niet-Lear celcarcinoom en 80% voor SCC, maar het verschil was niet significant. De meeste patiënten met CCAC worden in een vroeg stadium gediagnosticeerd (FIGO I-II), en de 3-jaars en 5-jaars overleving PFS van patiënten met FIGO I tot IIA CCAC waren significant beter dan patiënten met stadium IIB tot IVB CCAC . Zowel onze studie als de Yang et al. de studie bevestigde dat de risicofactoren die de prognose van CCAC beïnvloedden Grotere tumorgrootte (>4 cm), hoger tumorstadium (Stadium IIA2-IV), PLN metastase en endometriummetastase waren. We raden aan dat patiënten met de bovengenoemde risicofactoren adjuvante behandeling (platina-gebaseerde chemotherapie en radiotherapie) na een operatie ondergaan, zelfs als PR alleen of PPBC + PR geen invloed hebben op de som van de overlevingstijd voor patiënten met risicofactoren in onze studie (). Daarom zijn Grotere steekproeven en langere klinische follow-up tijden vereist om deze inzichten te bevestigen.Concluderend kan worden gesteld dat CCAC meer oudere vrouwen treft in het post-DES-tijdperk en dat de pathogenese ervan niet gerelateerd kan zijn aan een hoge HPV-infectie. Voor CCAC-patiënten met hoge risicofactoren is chirurgie de belangrijkste behandeling en adjuvante radiotherapie en chemoradiotherapie kunnen effectief zijn. Onze studie was een retrospectieve studie met matige steekproefgrootte en beperkte statistische capaciteit. Toekomstige prospectieve studies moeten leiden tot meer informatie als referentie voor de klinische diagnose en behandeling van CCAC.

beschikbaarheid van gegevens

de klinische gegevens die worden gebruikt ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie worden beperkt door de ethische Raad van het tweede ziekenhuis van de Universiteit van Jilin om de privacy van de patiënt te beschermen. Gegevens zijn beschikbaar bij de corresponderende auteur voor onderzoekers die voldoen aan de criteria voor toegang tot vertrouwelijke gegevens.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

erkenningen

dit onderzoek werd ondersteund door het National Key R&D Program of China (2016YFC1302900) and Jilin Province Laboratory of Gynecologic Tumor Target Therapy (20170622008JC).