introductie
mensen gebruiken al vele eeuwen hypnotiserend-sedatieve middelen. Barbituraten verschenen in de jaren 1930, en de eerste benzodiazepine (chloordiazepoxide) werd op de markt gebracht in de vroege jaren 1960. Benzodiazepines behoren tot de meest voorgeschreven psychotrope medicijnen wereldwijd en de prevalentie van langdurig gebruik in de algemene bevolking is ∼2% tot 7%. Het probleem van het gebruik van benzodiazepines is gerelateerd aan het gebruik van hoge doses en geassocieerd met het gebruik van de drugs zijn misbruik, afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen.1,2 Clonazepam zoals waargenomen met andere benzodiazepines heeft hypnotische, sedatieve, anxiolytische, anticonvulsieve, spierrelaxerende en amnesische eigenschappen. Het wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening en uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen 3A4, tot zijn belangrijkste metaboliet 7-aminoclonazepam, die een zwakke anticonvulsieve activiteit heeft en voornamelijk in de urine wordt uitgescheiden.Het is bekend dat CYP3A4 betrokken is bij het metabolisme van een grote verscheidenheid aan xenobiotica en een groot potentieel heeft voor geneesmiddelinteracties. Dit enzym is ook gedocumenteerd om een genetisch polymorfisme tentoon te stellen.De farmacokinetische parameters van Clonazepam worden weergegeven in Tabel Tabel11.5-7 mogelijke problemen geassocieerd met oneigenlijk gebruik of misbruik van clonazepam omvatten fysieke en psychologische afhankelijkheid, zelfmoordgedachten of-acties, verergering van depressie, slaapstoornissen en agressie.Depressie van het centrale zenuwstelsel en zelden cardiorespiratoire depressie kenmerken orale benzodiazepine overdoses. Cyclisch coma bij een 4-jarige jongen gevolgd door een inname van clonazepam werd gemeld met een plasmaspiegel van 69 ng/mL bij bloed afgenomen kort na opname. Het niveau bij een patiënt van 17 kg zou gelijk zijn aan 14 tot 32 mg bij een VOLWASSENE. Dat betekent, een acute clonazepam overdosis van 14 tot 32 mg oraal ingenomen produceerde een plasmaconcentratie van 69 ng/mL.Bij plasmaconcentraties van clonazepam >100 ng / mL die bovendien weerspiegeld worden in therapeutische doses, kunnen toxische symptomen zoals sufheid en ataxie optreden.Een tabel met toxicologische geneesmiddelconcentraties samengesteld door Regeneral et al11 geeft aan dat 1000 ng/mL clonazepam een comatose-letale concentratie is. Burrows et al.rapporteerden een case report van een fatale geneesmiddelinteractie veroorzaakt door inname van oxycodon en clonazepam.Kwantitatieve analyse van het femorale plasma toonde een clonazepam concentratie aan van 1410 ng/mL. De gerapporteerde concentratie weerspiegelde de concentratie die aanwezig was op het moment van overlijden en was niet ten onrechte verhoogd als gevolg van postmortale herverdeling als een femoraal specimen werd gebruikt voor analyse.In sommige gepubliceerde studies is melding gemaakt van het gebruik van clonazepam bij benzodiazepineontwenning; recente waarnemingen wijzen echter op het bestaan van misbruik van clonazepam.13 Een case report van megadose clonazepam afhankelijkheid werd gemeld door Mowla et al.Een 24-jarige vrouw gebruikte ∼180 mg / dag clonazepam in 3 verdeelde doses zonder enig medisch probleem. De patiënt kon zo ‘ n hoge dosis clonazepam verdragen zonder duidelijke aantasting van de psychomotorische functie, spraak, oriëntatie en bewustzijn. Ze ervoer alleen oncontroleerbare spanning en slapeloosheid na het afbouwen van clonazepam. Serumconcentraties van clonazepam werden echter niet gemeld.Omdat zich bij veel patiënten tolerantie voor clonazepam ontwikkelt, was het moeilijk een duidelijke correlatie te identificeren tussen serumspiegels van clonazepam en werkzaamheid of toxiciteit. Bij patiënten met epilepsie die werden behandeld met therapeutische doses clonazepam, zijn serumconcentraties in de Orde van 20 tot 70 ng/mL gemeld en geneesmiddelconcentraties boven het aanbevolen referentiebereik waardoor het laboratorium onmiddellijk feedback geeft aan de voorschrijvende arts (d.w.z. laboratoriumwaarschuwingsniveau) zijn 80 ng/mL.Het therapeutische referentiebereik/aanbevolen geneesmiddelconcentratie van clonazepam gebruikt als anxiolytische / hypnotische geneesmiddelen is 4 tot 80 ng / mL (het” laboratoriumwaarschuwingsniveau ” is 100 ng/mL).16 alprazolam is triazolbenzodiazepine die in de behandeling van bezorgdheid, depressie, en paniekaanvallen wordt gebruikt. Het is onderhevig aan misbruik en misbruikers hebben meer kans om mannen en vaak adolescente.17 de drug is tussenpersoon aan kortwerkende benzodiazepine met eliminatiehalfwaardetijd tussen 9 en 16 h. Het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 / 5, die alfa-hydroxy – en 4-hydroxy-alprazolam als belangrijkste aanvankelijke metabolites opleveren. Beide hebben een lagere intrinsieke benzodiazepinereceptoraffiniteit dan alprazolam en verschijnen in humaan plasma bij <10% van de concentraties van het oorspronkelijke geneesmiddel. Bijwerkingen (slaperigheid, sedatie, enz.) consistent zijn met de primaire werking van de benzodiazepine-agonist en de frequentie neemt toe bij hogere steady-state plasmaconcentraties. Net als bij andere benzodiazepines ontwikkelt zich tolerantie voor de centrale depressieve effecten van alprazolam en de bijwerkingen verminderen ook na verloop van tijd bij continue toediening. Vanwege de relatief korte halfwaardetijd kan abrupte beëindiging van de behandeling met alprazolam worden gevolgd door 1 of meer stopzettingssyndromen (recidief, rebound of terugtrekking). De CZS-depressieve effecten werden duidelijk vaker wanneer de concentratie >60 tot 70 ng/mL steeg. Bij elke gegeven dagelijkse dosering varieert de werkelijke steady-state plasmaconcentratie aanzienlijk tussen de patiënten. Deze verschillen zijn toe te schrijven aan variaties in metabole klaring en mogelijk ook aan onvolledige naleving van het voorgeschreven doseringsschema.Zo varieerden de plasmaspiegels van de patiënten die een dagelijkse dosis van 6 mg innamen van 40 tot 107 ng/mL,20 en werd ook de brede verdeling van de steady-state plasmaconcentraties van alprazolam gevonden onder 94 patiënten die een dagelijkse dosis van 5 mg/dag kregen (bereik = 0-181 ng/mL).In het onderzoek met Greenblatt et al 21 was de gemiddelde dagelijkse dosis 5,7 ± 2,3 mg/dag (33% van de patiënten kreeg dagelijkse doses in het bereik van 7 tot 10 mg/dag) en de gemiddelde plasmaconcentratie van alprazolam was 60 ± 40 ng/mL, met een bereik van 0 tot 214 ng/mL.Momenteel is het therapeutische referentiebereik/aanbevolen geneesmiddelconcentratie van alprazolam 5 tot 50 ng/mL (“laboratoriumwaarschuwingsniveau” is 100 ng / mL). Bij chronische gebruikers kunnen de effectieve plasmaconcentraties aanzienlijk hoger zijn dan bij niet-gebruikers.16 tot op heden is er geen specifieke of internationaal erkende behandeling voor afhankelijkheid van benzodiazepines. Hoewel de soorten interventie verschillen, blijft het gemeenschappelijke doel van de behandeling totale onthouding van de drugs zijn. De meeste patiënten die lijden aan afhankelijkheid van hoge doses bereiken echter geen langdurige onthouding en in dergelijke gevallen gebruiken sommige artsen al tientallen jaren benzodiazepine-substitutiebehandeling.Therapeutic drug monitoring (TDM) is de specifieke methode van klinische farmacologie voor het monitoren van de therapie door middel van meting van geneesmiddel serumconcentraties gevolgd door interpretatie en goede samenwerking met clinicus. Het is een krachtig hulpmiddel waarmee de behandeling kan worden afgestemd op de specifieke behoeften van individuele patiënten. TDM kan helpen in gepersonaliseerde geneeskunde in het toezicht op therapietrouw, dosisaanpassing, minimalisering van bijwerkingen, daling van mortaliteit en morbiditeit, en vermindering van de kosten van de gezondheidszorg ook in de behandeling van psychiatrische stoornissen. Fenotypering en genotypering kunnen therapeutische drugmonitoring op hoger niveau verhogen.24-26 in het case report willen we een gebruik van TDM tijdens de wachttijd aantonen bij een patiënt met ernstige benzodiazepineafhankelijkheid.
tabel 1
farmacokinetiek van Clonazepam
