wanneer het wordt uitgedaagd door een indringer, genereert het immuunsysteem een verbijsterende reeks van verschillende T-lymfocyten subsets. De cellen in functioneel verschillende subsets Delen op de een of andere manier specificiteit voor een identiek antigeen. Een mechanisme voor het genereren van deze klonen diversiteit wordt nu uitgelegd door John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA), en collega ‘ s.
de polariteit en de tellers van het lot (rood en groen) scheiden tijdens de eerste verdeling van gestimuleerde cellen van T.
REINER / AAAS
de subsets, zeggen de onderzoekers, komen uit de eerste, asymmetrische verdeling voor die een naïeve T-cel na wordt bevorderd door antigeen maakt. De bron van de asymmetrie is de immuunsynaps—de verbinding van de naïeve T-cel met de antigeen-presenterende cel (APC) die het stimuleert. Aangezien de T-cel verdeelt, wordt de synapse-proximale T-cel een effectorcel verantwoordelijk voor onmiddellijke het vechten, terwijl de Synapse-distale cel een geheugenT-cel wordt.
het model staat in tegenstelling tot twee belangrijke theorieën die zijn gebruikt om de generatie van effector-en geheugencellen te verklaren. Sommige onderzoekers denken dat vroege bezoekers aan Apc ‘ s effectors worden, terwijl late bezoekers aan de identieke APC geheugencellen worden. Andere immunologen geloven dat effectorcellen zich eerst ontwikkelen en dan soms later in het leven geheugencellen worden.
deze modellen, zegt Reiner, ” zijn niet-economisch, niet-wispelturig. We waren zeer ontevreden over de modellen.”
er waren ook aanwijzingen dat er iets anders aan de hand was. De celdifferentiatie van T was gekend om stimulatie, een pauze, en dan meer stimulatie te vereisen—een proces genoemd “priming.”Misschien, dacht Reiner, de pauze ontstond omdat cellen worden gestimuleerd niet zelf gedifferentieerde subtypes van T-cellen geworden, maar moest eerst delen. Hij verwierf bewijs voor deze obligate verdeeltheorie, maar wist niet precies waarom de verdeling nodig was.
de andere aanwijzing was dat stimulatie van T-cellen nooit een zuivere populatie van slechts één subgroep van T-cellen opleverde, ongeacht welke cocktail van cytokines werd gebruikt om de cellen in één richting te coaxen. “Dat hebben we als veld onder het tapijt geveegd, net zoals we de vertraging Onder het tapijt hebben geveegd”, zegt Reiner. “Als je een T-cel stimuleert, lijkt het een complex lot te hebben.”
de doorbraak kwam toen onderzoekers een kijkje namen-letterlijk. “Het beeldvormingsveld gaf ons echt de openbaring van hoe het deterministisch kon zijn,” zegt Reiner. Toen de onderzoekers T-cellen keken die rond lymfeklieren zwerven, zagen zij dat T-cellen aanvankelijk op en uit Apc ‘ s stuiterden. Maar na 8-10 uur, net toen de T-cel zich verbindt aan celdeling, legde het zich op en maakte langdurig contact met een APC. Er waren tegenstrijdige beweringen over de vraag of het contact duurde tot de T-cel verdeeld, maar dat onderscheid “waarschijnlijk maakt niet uit dat veel,” zegt Reiner. “Zolang de polariteit is opgezet, kan deze door de deling blijven bestaan.”
” The hard part was trying to prove it, ” says Reiner. “Het werkte jammerlijk in vitro.”Na een verspild jaar probeerden Reiner en collega’ s in plaats daarvan een in vivo systeem. Ze labelden T-cellen en injecteerden ze in geïmmuniseerde muizen. Na een pauze om activering toe te staan, konden de cellen van T die nog niet hadden verdeeld worden Gespot gebaseerd op hun volledige (eerder dan gehalveerd) niveau van fluorescentie.
deze cellen hadden een hele reeks polariteit – en effectorceldeterminanten aan de ene kant van de cel, naast de immuunsynaps, en andere polariteit-en geheugenceldeterminanten aan de andere kant. Deze lokalisaties werden gehandhaafd door de eerste mitose van de overgedragen cellen van T. Het sorteren van de cellen die op deze tellers worden gebaseerd onthulde dat de twee resulterende celtypes bonafide effector en geheugenfuncties, respectievelijk hadden.
door roping in de synaps, legt Reiner uit, kan een mobiele cel voordeel halen uit asymmetriepaden die vaak worden gebruikt door stationaire cellen. Voor onderzoekers die mobiele immuuncellen bestuderen, ” was ons paradigma voor het signaleren erg prokaryotisch—een cel reageert uniform op een signaal van buitenaf,” zegt Reiner. “Maar lymfocyten moeten weten hoe ze een verdeling moeten diversifiëren.”
een enkele antigeen-gestimuleerde T-cel kan twee dochters met twee lotsbestemming creëren, zolang het geen onderscheid maakt voor de celdeling. En dat is misschien niet het einde van het verhaal. Sommige cellen van T maken herhaalde bezoeken aan APCs. Elk bezoek kan de cel repolariseren en leiden tot een verdeling die de functionele diversiteit van de afstamming verder verdubbelt.
Reiner geeft toe dat bepaalde diversiteit eerder afhankelijk kan zijn van rijping dan van asymmetrische paden. Maar de logica van de asymmetrie is zeker aantrekkelijk. “Veel mensen zijn er behoorlijk door weggeblazen”, zegt hij. Hij is bezig met het bestuderen hoe lang de asymmetrie blijft bestaan na de Eerste Divisie, maar geniet ook van de eerste ontdekking. “Ik kan me niet voorstellen om deze te overtreffen,” zegt hij. “Het was leuk.”