inleiding
voedsel is een belangrijke omgevingsfactor die ook het menselijk genoom kan beïnvloeden (1). De meest voorkomende producten die worden gevonden, vaak onafscheidelijk, in het Westerse dieet zijn melk en suiker. Melk en zuivelproducten worden door de meeste nutritionele samenlevingen aanbevolen als belangrijke eiwitbronnen en voor hun effecten op het calciummetabolisme en de botmineralisatie (2).
melk heeft opmerkelijke eigenschappen, en verreweg het belangrijkste is dat melk de enige voedingsstof is die de postnatale groei bij alle zoogdieren kan ondersteunen (3). Onlangs is vastgesteld dat melk mTORC1 activeert in de cellen van de ontvanger, waardoor gecontroleerde soortspecifieke groei wordt veroorzaakt (15). Als gevolg daarvan wordt melk niet langer beschouwd als “gewoon voedsel”, maar als een belangrijke factor voor de ontwikkeling van zoogdieren (3, 4).
historisch gezien was de melkconsumptie en signalering beperkt tot de zoogperiode van verschillende zoogdieren. De Neolithische Homo sapiens was de eerste die melk in zijn voedselketen introduceerde tussen 8000-10.000 jaar geleden (5,6). Tegenwoordig zijn melk en zuivelproducten belangrijke elementen in het dieet van de Westerse samenleving, die door kinderen en volwassenen worden geconsumeerd ruim na de leeftijd van het spenen (2). Nieuwe opkomende gegevens benadrukken de negatieve effecten van de westerse levensstijl (stress, sedentariness en onevenwichtige voeding) op de gezondheid en de diepgaande gevolgen ervan voor ziektestaten, in vergelijking met verschillende populaties die natuurlijk leven (7-9).
de belangrijkste kenmerken van het Westerse dieet zijn een hoge glycemische belasting, een verhoogde inname van dierlijke eiwitten en melk en derivaten daarvan, waarvan bekend is dat deze alle de zoogdierdoelstelling van rapamycine complex 1 (mTORC1) overstimuleren (10). De staat van verhoogde activering van (mTORC1) is verbonden met zwaarlijvigheid, T2DM, metabool syndroom, kanker, neurodegenerative ziekten en het vroege verouderen (11-17).
melk bevat grote hoeveelheden groeistimulerende hormonen, zoals IGF-1, waarvan is aangetoond dat de concentraties ook na de verwerking van de melk hoog blijven (pasteurisatie, homogenisatie en spijsvertering) (18).
de aminozuursequenties zijn hetzelfde voor humaan en boviene IGF-1, Daarom kan boviene IGF-1 zich binden aan de humane IGF-receptor (19). Bovendien wordt IGF-1 spijsvertering in de darm beschermd door melkeiwitten, daarom blijft het IGF actief in het serum na melkconsumptie (2).
melk wordt vaak geconsumeerd in combinatie met producten op basis van wei-eiwitten, en deze combinatie verhoogt de postprandiale insulinespiegels en basale IGF-1 plasmaspiegels (20).
interessant is dat de serum IGF-1-spiegels van de consument niet worden verhoogd door het IGF-1-gehalte van de koemelk zelf, maar door stimulatie van de productie van IGF-1 in de lever via aminozuuroverdracht die door de melk wordt geïnduceerd (4).
ondanks hun lage glykemische index (GI) veroorzaken zowel gefermenteerde als niet-gefermenteerde melkproducten drie tot zes keer hogere insulinemische responsen (21).
melk, insuline en INSULINEGROEIFACTOR 1 (IGF 1)
melk oefent zijn signaalmechanismen uit door langdurige verhoging van IGF-1-serumspiegels en postprandiale snelle upregulatie van insulinesecretie (22, 23) te induceren. Interessant, zijn melk en zijn derivaten getoond om IGF-1 niveaus meer dan andere dieeteiwitbronnen (9-16) te verhogen. IGF-1 heeft hoofdzakelijk metabolische en proliferative functies, handelend als een hormoon met verschillende metabolische gevolgen en Specifieke IGF-1 receptoren, die in bijna elke cel in het menselijke lichaam aanwezig zijn. IGF-1 is de bemiddelaar van de groei bevorderende activiteit van GH (2).
serum IGF-1 wordt voornamelijk geproduceerd door de lever, waarbij meer dan 90% van de moleculen wordt gebonden aan IGF-bindend eiwit-3 (IGFBP-3) (18). De synthese van IGF-1 is onderworpen aan hormonen, voeding, leeftijd, geslacht en genetische variabiliteit. IGF-1 is een sterke mitogene factor, die de celgroei en proliferatie bevordert en apoptose remt (24). De celgroei en proliferatie worden geïnduceerd door de activering van de IGF-1-receptor (IGF1R) en de daaropvolgende upregulatie van de fosfoinositol-3–kinase (PI3K) – eiwitkinase B (AKT) signaalcascade (24).
de insulinotrope aminozuren, die voornamelijk voorkomen in de weifractie van oplosbare melkeiwitten, zijn de belangrijkste factoren die verantwoordelijk zijn voor de stimulering van de insulinesecretie, waardoor zij de sterkste insuline-tropeffecten uitoefenen, en niet het koolhydraatgehalte van melk (3).
de glutamine en de essentiële vertakte aminozuren (BCAA ‘ s), zoals leonine, isoleucine en valine, bevorderen de mTORC1-gemedieerde insulinesynthese en-secretie in de pancreascellen (3).
melk en zuivel, verrijkt met essentiële BCAA ‘ s, bevatten dus mTORC1-niveaus (25, 26). de activering van mTORC1 wordt ook bevorderd door leucine, een insulinotroop aminozuur dat in melkeiwitten wordt aangetroffen (4).
interessant is dat de hoogste hoeveelheid leucine niet wordt gevonden in dierlijke eiwitbronnen (8%), maar in weiproteïnen (14%) (27).
de ontwikkeling van insulineresistentie en type 2 diabetes mellitus kan nauwkeurig worden voorspeld door de persistentie van verhoogde BCAA-spiegels (28-32).
een belangrijke factor voor de hepatische IGF-1-synthese is tryptofaan, dat voornamelijk wordt aangetroffen in α-lactalbumine, een overvloedig wei-eiwit (33, 34).
een andere belangrijke factor die van cruciaal belang is voor de activering van mTORC1 is glutamine, omdat het de opname van cellulaire leucine bevordert (35), terwijl het ook een cruciale voorloper is van de glutaminolyseroute (36-38). Het vetzuurpalmitaat, dat ongeveer 32% van de melktriglyceriden (39, 40) bevat, kan ook mTORC (41) activeren en de lysosomale translocatie ervan versterken (41), op dezelfde plaats waar BCAA ‘ s mTORC1 (42, 43) activeren.
als gevolg daarvan heeft het typische Westerse dieet, dat voornamelijk bestaat uit combinaties van melkeiwitten en producten met een hoge glykemische index, een belangrijk stimulerend effect op de seruminsuline-en IGF-1-spiegels, waardoor de mitogenese en antiapoptose worden bevorderd (3). Bovendien draagt melk ook een epigenetische signalerende “software” over op zijn consument, in de vorm van microRNA ‘ s, die via extracellulaire secretoire nanovesicles exosomen (44) naar hun doelcellen worden getransporteerd.
ACNE en westerse beschaving
Acne is een bijna universele ziekte geworden in westerse samenlevingen, met prevalentiepercentages van 79-95% in de adolescente populatie, 40-54% in personen ouder dan 25 jaar en 3-12% in personen van middelbare leeftijd (45). De Acne wordt momenteel beschouwd als een duidelijk resultaat van onevenwichtige voeding die door Westers dieet wordt veroorzaakt, een bekende factor die insuline/IGF-1 signaleert (23) overdrijft.
Acne is niet gevonden in niet-westerse samenlevingen (Inuits, Okinawan Islanders, Ache huntergatherers, Kitavan Islanders), waarvan de populaties zich blijven houden aan Paleolithische dieetomstandigheden (45). In tegenstelling, is de acne geëvolueerd tot een bijna epidemische ziekte in verwesterde samenlevingen, die de enorme rol benadrukken die door milieufactoren in zijn pathogenese wordt gespeeld (45). De kennis met betrekking tot het verband tussen acne en voeding heeft geleid tot de ontdekking dat verhoogde inname van zowel hyperglycemische koolhydraten als melk een belangrijke factor is bij mTORC1-activering (18, 46, 47).
omgevingsfactoren lijken de belangrijkste pijlers te zijn in de ontwikkeling van acne in gemoderniseerde samenlevingen, en de identificatie van deze factoren zou de sleutel kunnen zijn voor acnebehandeling in Westerse populaties (45, 48). Westers dieet zou kunnen worden beschouwd als een gemaximaliseerd neolithisch dieet, gekenmerkt door verhoogde consumptie van hyperglycemische koolhydraten en zuivelproducten, waarvan bekend is dat ze insulineniveaus, IGF-1 productie en mTORC1 signaleren, belangrijke elementen van acne pathogenese (23, 49).In 1885 was Bulkley, na een uitgebreide voedingsstudie met 1500 patiënten met acne, een van de eerste onderzoekers die de verdenking opriep met betrekking tot het verband tussen melkconsumptie en acne (50). Meer recentelijk, Harvard epidemiologen Adebamowo et al (51-53) verstrekt het eerste epidemiologische bewijs op de link tussen melkconsumptie en acne, na het evalueren van de gegevens verzameld uit de retrospectieve Verpleegkundigen’ Gezondheid studie II en de prospectieve Growing-up today studie.
Later wezen andere gecontroleerde klinische studies op de correlatie tussen zuivelconsumptie en acne vulgaris (54-57), het identificeren van melk, verzadigde en transvetconsumptie en een hyperglycemische belasting als belangrijke factoren die acne vulgaris induceren of verergeren (58).
melkconsumptie, IGF-1 serumspiegels en ACNE
hoewel acne wordt beschouwd als een dermatose die direct wordt veroorzaakt door de effecten van androgeen op de pilosebaceous follikel, is het verloop ervan veel sterker gecorreleerd met GH en IGF-1 dan met plasma androgeenspiegels (59). Deze veranderingen in IGF-1 serumniveaus zijn vooral in volwassen acnepatiënten (60, 61) geà dentificeerd.
het verband tussen acne en dieet is daarom sterk gerelateerd aan de westerse levensstijl, gekenmerkt door een verhoogde consumptie van hyperglykemische koolhydraten evenals insulinotrope melk en zuivelproducten, wat uiteindelijk leidt tot een verhoogde insulinesecretie en insulineachtige groeifactor – 1 (IGF-1) signalering (22, 45, 47, 62).
OVERACTIVEERDE MTORC1 bij ACNE VULGARIS
Acne wordt momenteel beschouwd als een lid van mTORC1-gedreven metabole ziekten, een familie die ook type 2 diabetes, obesitas en kanker omvat (45, 49). De Acne, naast met andere ziekten van de beschaafde wereld, zoals zwaarlijvigheid, arteriële hypertensie, insulineresistentie, type 2 diabetes mellitus, kanker, en de ziekte van Alzheimer (28, 63-66), wordt geassocieerd met verhoogde insuline / IGF-1 signalerend, die door hyper-glycemic diëten en verhoogde consumptie van zuivelproducten wordt veroorzaakt (22, 23, 52, 53, 62). Deze ziekten van de beschaving worden beschouwd als een indicator van systemisch overdreven mTORC1 signaleren, acne zijnd de meest zichtbare van alle te wijten aan de locatie op de huid.
mTORC1
het mTORC-complex, bestaande uit mTORC1 en mTORC2, is een complex systeem dat reageert op verschillende omgevingsprikkels om diverse cellulaire processen te beheersen (48). mTORC1 is een bekende promotor van celgroei en proliferatie in reactie op anabole processen (67). Bovendien stimuleert mTORC de gentranscriptie en-Vertaling, de biogenese van het ribosoom en de synthese van insuline, proteã ne en lipiden, terwijl autofagische mechanismen (68-73) worden onderdrukt. Het Westerse dieet werkt als een sterk metabolisch signaal voor zoogdierdoel van rapamycin complex 1 (mTORC1), door glucose (ATP/energiestatus van de cel), essentiële aminozuren (voornamelijk leucine), groeifactoren (insuline, IGF-1, fibroblastgroeifactoren (FGFs) (74).
mTORC-activering vereist het naast elkaar bestaan van vijf belangrijke routes:
1) de aanwezigheid van groeifactoren zoals insuline en IGF-1 (69, 75-77);
2) voldoende cellulaire energie, geleverd door glucose en ATP (78, 79);
3) de beschikbaarheid van aminozuren, voornamelijk essentiële BCAA ‘ s zoals leucine (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) de aanwezigheid van glutamine (35, 38) en
5) de beschikbaarheid van verzadigde vetzuren, met name palmitinezuur (41).
melk en mTORC1-activering
melk levert BCAA-activering mTORC1-melk is een belangrijke bron van essentiële BCAA ‘ s, met name leucine (27), dat een belangrijke activator is van mTORC1 (80). Melk levert Glutamine activerende mTORC1-melk eiwitten bevatten 8.09 G gluta-mijn / 100 g, 70% meer dan rundvlees, dat 4,75 g glutamine/100 g (81) bevat. Glutamine activeert mTORC1 via de glutaminolyseroute en controleert de cellulaire leucineopname via de l-type aminozuurtransporter (lat) (82-84).
melk stimuleert incretine – en insulinesecretie-ondanks relatief lage glycemische index van volle melk en magere melk, is de insulinemische index veel hoger voor respectievelijk volle koemelk en magere melk (85, 86). De wei-eiwitfractie is de belangrijkste insulinotrope eiwitfractie in koemelk (87), maar van wei afgeleide aminozuren oefenen ook insulinotrope effecten uit op pancreascellen (82, 88).
melk stimuleert IGF – 1 secretie activerend mTORC1-uitgebreid onderzoek heeft bevestigd dat een melkrijk dieet de serumspiegels van insulinegroeifactor-1 (IGF-1) verhoogt (89).
melk biedt palmitinezuur activerende mTORC1 – de hoeveelheid lipiden in rundermelk varieert van 3,5 tot 5%, waarvan bijna 98% bestaat uit triacylglycerolen (39). Het belangrijkste vetzuur van melklipiden is palmitaat (C16: 0) (39, 40), dat mTORC1 activeert in het lysosomale compartiment, net als BCAA ‘ s (41).
mTORC1 en algemene gezondheid
verschillende studies hebben het verband aangetoond tussen verhoogd BMI -, BCAA-profiel en insulineresistentie (90). Verhoogde plasmaconcentraties van BCAA ‘ s (leucine, isoleucine, valine) zijn voorgesteld als markers voor obesitas en toekomstige insulineresistentie bij kinderen en adolescenten in de Verenigde Staten (91).
in het onderzoek naar kanker bij de mens werd mTOR-activiteit erkend als een veelvoorkomend moleculair defect dat aanwezig is bij de meeste vormen van kanker bij de mens (92) en bijgevolg is de mTORC1-signaalweg een belangrijk aandachtspunt geworden in de huidige studies (93). Naast kanker, verhoogde mTORC1 signalering is ook geassocieerd met obesitas, type 2 diabetes (11, 94) en andere ziekten van de beschaafde wereld, zoals arteriële hypertensie en de ziekte van Alzheimer (14, 28, 63-66).Vanwege de locatie op de huid wordt acne beschouwd als een zichtbare indicator van systemisch overdreven mTORC1-signalering en een voorspelbare marker voor obesitas, arteriële hypertensie, insulineresistentie, type 2 diabetes mellitus, kanker en de ziekte van Alzheimer (28, 63-66).
Bovendien zijn verhoogde seruminsuline-en IGF-1-spiegels betrokken bij de ontwikkeling van verschillende vormen van kanker (95-97), waaronder de meeste typen epitheliale neoplasie (98, 99). Dagelijkse melk-en zuivelconsumptie tijdens de adolescentie en volwassenheid is gerelateerd aan een hoger risico op prostaatkanker (100, 101).
melk en gezondheid / negatieve IMPACT
melk en psychoseksuele ontwikkeling: zoals hierboven vermeld, wordt westerse voeding geassocieerd met acne-uitbraken, maar het is ook een belangrijke inductor van de vroegrijpe puberteit. Studies hebben het feit aangetoond dat adolescente vrouwen die zich bezighouden met sportactiviteiten die ook een lage glycemische index dieet vast te stellen hebben een vertraging in de menarche (102).
In 1835 was de mediane leeftijd van de menarche 16 jaar, terwijl in 1970 het begin van de puberteit is gedaald tot 12 jaar (103), mogelijk als gevolg van een verhoogde melk-en melkeiwitconsumptie (104, 105). Interessant, recente studies hebben betrekking vroegrijpe puberteit aan een verhoogd risico van type 2 diabetes, metabool syndroom en obesitas in volwassenheid (106-111).
een nieuw menselijk fenotype,” de melkgigant”, is ontstaan als gevolg van het Westerse dieet. Het moderne fenotype voor de mens wordt gekenmerkt door verhoogde lineaire groei (112), verhoogde BMI en obesitas (113-115), juveniele myopie (116), insulineresistentie (117) en verhoogd risico op type 2 diabetes en kanker (28, 63, 64, 118).
een belangrijke ongunstige omgevingsfactor en promotor van de meeste moderne chronische ziekten is de consumptie van melkeiwitten, omdat het postprandiale hyperinsulinemie en permanent verhoogde IGF-1-serumspiegels induceert (2). Secondarily, insuline / IGF-1 signalerende regelen foetale en lineaire groei en T-cel rijping in de thymus, terwijl ook betrokken bij acne pathogenese, atherosclerose, diabetes mellitus, zwaarlijvigheid, kanker en neurodegenerative ziekten (2).
secundair reguleren insuline / IGF – 1-signalen de foetale en lineaire groei en T-celrijping in de thymus, terwijl ze ook betrokken zijn bij acnepathogenese, atherosclerose, diabetes mellitus, obesitas, kanker en neurodegeneratieve ziekten (2).
melkconsumptie en lineaire groei – melk is de beste bron van calcium voor botgroei en mineralisatie, daarom wordt het positief geassocieerd met de versnelde lineaire groei en lichaamslengte die in de geïndustrialiseerde landen in de afgelopen eeuwen zijn waargenomen (119).
melkconsumptie en obesitas – melkconsumptie kan ook een risicofactor voor obesitas zijn (120, 121), aangezien IGF-1 een belangrijk element is dat nodig is voor de differentiatie van pre-adipocyten in adipocyten (122, 123). Obesitas bij adolescenten wordt gekenmerkt door compenserende hyperinsulinemie, die door chronische onderdrukking van IGFBP-1, de biologische beschikbaarheid van vrij IGF-1 verhoogt (124).
melk, insuline, IGF-1 en kanker – zoals eerder vermeld, is IGF-1 een bekend mitogeen hormoon dat betrokken is bij celgroei, differentiatie en metabolisme (125) en daardoor mogelijk de ontwikkeling en groei van tumoren bevordert (126) in de borst, prostaat, maag-darmkanaal en longen (95).
melk, IGF-1 en hart-en vaatziekten – 35 jaar geleden suggereerden Popham et al.dat melkconsumptie en mortaliteit door ischemische hartziekten ook met elkaar in verband kunnen worden gebracht (127), wanneer een lineaire correlatie tussen melkeiwitconsumptie en mortaliteit door coronaire hartziekten bij mannen is aangetoond (128).
IGF-1 signalering en neurodegeneratieve ziekten-veroudering wordt beschouwd als de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten (129). De insuline / IGF – 1 signaleringsroute is een belangrijke factor die levensduur, veroudering en neurodegeneratieve ziekte regelt (130, 131). Bijgevolg kan de melkconsumptie, wegens zijn gevolgen op de insuline-IGF-1 weg, als een mogelijke versneller van neurodegenerative wanorde worden beschouwd. Het onderzoek toonde aan dat het doorgeven IGF-1 De bloed-hersenenbarrière kan doordringen en stelde de mogelijkheid voor dat het verminderde IGF-1 signaleren in de hersenen tot een uitgebreide zoogdierlevensduur kan leiden (131).