Leczenie otyłości u dzieci i młodzieży | Anne Marie

metformina

metformina (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) jest pochodną biguanidu stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 10 lat.Nadmiar tkanki tłuszczowej jest związany z insulinoopornością i dysglikemią i może przewidywać rozwój cukrzycy typu 2 i (lub) zespołu metabolicznego u dzieci.Metformina aktywuje kinazę białkową aktywowaną adenozynomonofosforanem w celu zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie, zmniejszenia wchłaniania glukozy w jelitach i zwiększenia wrażliwości na insulinę poprzez poprawę obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy.Ponadto metformina hamuje lipogenezę komórek tłuszczowych i może zmniejszać spożycie pokarmu poprzez zwiększenie stężenia glukogenopodobnego peptydu.Chociaż metformina nie jest zatwierdzona przez FDA do leczenia otyłości u dzieci, oceniano ją w kilku małych badaniach klinicznych w celu zmniejszenia masy ciała u dzieci i młodzieży, które są otyłe, otyłe z hiperinsulinemią lub które przybrały nadmierną wagę wtórnie do leczenia atypowym środkiem przeciwpsychotycznym. W tabeli 2 podsumowano stosowanie metforminy w leczeniu otyłości u dzieci i młodzieży.35-48

w 2006 r. przeprowadzono crossover trial w celu oceny wpływu na skład ciała i wrażliwość na insulinę u 28 dzieci i młodzieży (średni wiek, 12,5 ± 2,2 lat), którzy zostali skierowani do kliniki endokrynologicznej z powodu otyłości (wyjściowe BMI, 35,2 ± 5,1 kg/m2 pc.) i klinicznego podejrzenia oporności na insulinę.35 pacjentów włączonych do badania, 89% miało w wywiadzie rodzinnym zespół metaboliczny, jak również acanthosis nigricans. Pacjenci otrzymywali metforminę lub placebo przez 6 miesięcy, każdy z 2-tygodniowym okresem wymywania pomiędzy lekami. Nie wprowadzono żadnych modyfikacji diety ani stylu życia. Metformina miała większy wpływ niż placebo na masę ciała (-4,35 kg, p = 0,02), BMI (-1,3 kg/m2 pc., p=0,002), obwód talii (-2,8 cm, p=0,003) i podskórną tkankę tłuszczową jamy brzusznej (-52,5 cm2, p=0,002). Nie stwierdzono jednak istotnych korzyści dla wrażliwości na insulinę, chociaż obserwowano korzystny efekt leczenia insuliny na czczo (-2, 2 mln j. / l, p=0, 011) i glukozy na czczo (-0, 2 mmol/l, p=0, 048).

inne badanie obejmowało 43 otyłe dzieci i młodzież (średni wiek, 12, 5 ± 3, 6 lat), u których nadal wzrastało BMI pomimo co najmniej 3 miesięcy ćwiczeń ambulatoryjnych i poradnictwa żywieniowego.Badano 36 pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w skojarzeniu z multiwitaminą przez okres do 16 miesięcy. Skuteczność oceniano na podstawie zmian BMI. Pacjentów poddano stratyfikacji na podstawie rasy i wrażliwości na insulinę przed leczeniem, co oznaczano za pomocą doustnych testów tolerancji glukozy. W badaniu stwierdzono, że metformina była skuteczna w promowaniu zmniejszenia BMI i BMI z-Score, pod warunkiem, że pacjent był oporny na insulinę i rasy kaukaskiej (-2, 7 kg / m2 pc.po 4 miesiącach, p<0, 001 I -1, 6 kg/m2 pc. po 12 miesiącach, p=0, 32). Pacjenci afroamerykańscy nie reagowali na metforminę i wykazywali wzrost BMI zarówno podczas 4-miesięcznych, jak i 12-miesięcznych wizyt kontrolnych (odpowiednio+0,5 kg/m2 pc., p=0,57; oraz +4,6 kg/m2 pc., P=0,53). Badanie to miało wyższy odsetek pacjentów afroamerykańskich (tj. 38%) niż podobne badania,37 które mogły mieć wpływ na wynik BMI z-Score. W związku z tym w badaniu zdecydowano się zgłaszać wyniki według przynależności etnicznej, a nie dla całej badanej populacji.

w długotrwałym badaniu oceniano wpływ na BMI u 39 otyłych, euglycemicznych nastolatków o średniej wieku 14, 8 ± 1, 3 lat).37 pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do 48 tygodni leczenia metforminą o przedłużonym uwalnianiu (XR) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) lub placebo, po czym przeprowadzono dodatkowe 48 tygodni monitorowania. Pod koniec leczenia w grupie otrzymującej metforminę XR stwierdzono istotne zmniejszenie BMI w porównaniu ze zwiększonym BMI w grupie placebo (p = 0,03). Różnica BMI utrzymywała się przez 12 do 24 tygodni po zakończeniu okresu leczenia. Drugorzędowe wyniki obejmowały skład ciała, tłuszcz w jamie brzusznej i wskaźnik insulinooporności; wszystkie okazały się nieistotne statystycznie.

w dodatkowych badaniach oceniano działanie metforminy w dawkach dobowych od 1 do 1.7 g dziennie dla otyłych dzieci i młodzieży z hiperinsulinemią, które mogą być narażone na zwiększone ryzyko chorób współistniejących związanych z otyłością.1 oceniano chorobliwie otyłą, hiperinsulinemiczną młodzież (średnia masa ciała 116 ± 5, 1 kg) pod kątem wpływu metforminy na masę ciała, wrażliwość na stężenie lipidów i insulinę.38 dwudziestu czterech pacjentów przyjmowało niskokaloryczną dietę jako uzupełnienie metforminy lub placebo przez 8 tygodni. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej metforminę zaobserwowano większy spadek masy ciała (p < 0, 01), większy spadek tkanki tłuszczowej (p<0.001) I większe tłumienie pola pod krzywą odpowiedzi insulinowej na doustny test tolerancji glukozy (p<0,001). U pacjentów leczonych metforminą wiązało się to ze zwiększoną wrażliwością na insulinę, określaną na podstawie stosunku stężenia glukozy i insuliny w osoczu na czczo oraz odpowiedniego zmniejszenia stężenia cholesterolu, trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych (odpowiednio p<0, 01 i p<0, 05).

w innym badaniu oceniano wpływ metforminy na BMI, tolerancję glukozy i stężenie lipidów w surowicy u 29 otyłych nastolatków (średnia wieku, 14, 4 ± 0, 6 lat).Kryteria włączenia obejmowały hiperinsulinemię na czczo i wywiad rodzinny z cukrzycą typu 2. Jednakże na podstawie stężenia glukozy i hemoglobiny A1c w surowicy na czczo stwierdzono, że u pacjentów nie występuje cukrzyca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej metforminę lub placebo przez 6 miesięcy bez ograniczeń kalorycznych. Metformina powodowała spadek BMI (-1, 3% w stosunku do wartości wyjściowych; SD, 0, 12) i stężenia glukozy na czczo (84, 9 ± 2, 2 mg% vs 75, 1 ± 1, 6 mg%; oba, P<0, 02). Stężenie insuliny na czczo również zmniejszyło się w grupie leczonej metforminą w stosunku do wartości wyjściowych (p<0, 01). Natomiast BMI i stężenie glukozy na czczo wzrosły w grupie placebo, podczas gdy stężenie insuliny na czczo nie zmieniło się w stosunku do wartości wyjściowych. Dodatkowo, stężenie lipidów w surowicy zmniejszyło się zarówno w grupach otrzymujących placebo, jak i metforminę, chociaż żadna z tych grup nie była statystycznie istotna.

największe do tej pory badanie dotyczące metforminy obejmowało 120 otyłych tureckich dzieci i młodzieży (średnia wieku 11, 8 ± 2.8 lat) i dążył do określenia skuteczności małych dawek metforminy w połączeniu z indywidualnie dostosowaną dietą, ćwiczeniami fizycznymi i terapią behawioralną przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo w celu zwiększenia masy ciała i hiperinsulinemii.W grupie otrzymującej metforminę stwierdzono istotne zmniejszenie wskaźnika BMI (28, 5 ± 3, 4 do 26, 7 ± 4 kg / m2 pc., p<0, 001), wskaźnika insuliny na czczo i po posiłku oraz wskaźnika wrażliwości na insulinę (p<0, 001). Nie stwierdzono jednak istotnych zmian w drugorzędowych wynikach skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi lub stężenia lipidów w surowicy.

w mniejszym szwajcarskim badaniu 70 otyłych dzieci i młodzieży opornych na insulinę (średnia wieku 13, 7 ± 2, 1 lat) otrzymywało małe dawki metforminy w porównaniu z placebo.U wszystkich pacjentów występowały współistniejące choroby związane z otyłością, w tym cechy zespołu metabolicznego. Wyniki parametrów metabolicznych, w tym ocena modelu homeostazy dla wskaźnika insulinooporności (HOMA-IR) i wskaźnika wrażliwości na insulinę, są biomarkerami oporności na insulinę, poprawionymi u 73% pacjentów leczonych metforminą w porównaniu do 54% w grupie placebo (p=0,048); BMI pozostało niezmienione.

w osobnym badaniu oceniano metforminę w połączeniu ze zmianą stylu życia u 30 otyłych chińskich nastolatków (średnia wieku 12 ± 1, 7 lat) z zespołem metabolicznym definiowanym jako insulinooporność, nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia. Dwudziestu z 30 uczestników, którzy ukończyli 3-miesięczną wizytę kontrolną, doświadczyło obniżenia BMI, ciśnienia krwi, poziomu trójglicerydów i cholesterolu w surowicy oraz HOMA-IR (wszyscy p<0,001).

w dalszych badaniach oceniano stosowanie metforminy w większych dawkach dobowych (tj. 1, 5-2 g na dobę) u starszych dzieci i młodzieży z insulinoopornością. 28 nastolatków (średni wiek, 15 ± 2 lata) zostało zakwalifikowanych z kliniki otyłości do leczenia metforminą lub placebo przez 4 miesiące.U 43 pacjentów wystąpiła hiperlipidemia, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i zwiększone wskaźniki wrażliwości na insulinę. Wyniki wykazały istotną zmianę BMI (P=0, 02) i stężenia insuliny na czczo (P=0, 05); jednakże zmniejszenie wrażliwości na insulinę nie było istotne (p = 0, 1) po dostosowaniu do różnic początkowych. Ponadto poprawa częstości akcji serca po wysiłku krokowym Uległa istotnej poprawie po metforminie w porównaniu z placebo (p = 0,03). Ponieważ wykazano, że odzyskiwanie tętna jest silnym czynnikiem predykcyjnym ogólnej śmiertelności i rozwoju cukrzycy typu 2, spadek sugeruje możliwe zmniejszenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.49, 50

przeprowadzono dwa inne badania z zastosowaniem dużych dobowych dawek metforminy u młodzieży opornej na insulinę. Dwudziestu pięciu pacjentów (średni wiek 13, 1 ± 3 lat) z istotnymi historiami rodzinnymi cukrzycy typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej zorganizowaną interwencję w zakresie stylu życia oprócz metforminy lub placebo.Wyniki były istotne dla zmniejszenia BMI i stężenia lipidów w surowicy (p< 0.05) w tym stężenia trójglicerydów, HDL i LDL w grupie leczonej farmakologicznie. Stężenia insuliny na czczo i HOMA-IR zmniejszyły się w grupie interwencyjnej zajmującej się stylem życia w stosunku do wartości wyjściowych, ale nie zmieniały się znacząco w porównaniu z grupą kontrolną w grupie interwencyjnej zajmującej się stylem życia i metforminą. Podobnie, 85 nastolatków (średnia wieku, 15, 5 ± 1, 7 lat) ze znaczącą historią rodzinną cukrzycy typu 2 otrzymywało metforminę lub placebo wraz z comiesięcznym ustalaniem celu modyfikacji diety i ćwiczeń fizycznych. Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w zakresie zmniejszenia masy ciała lub pomiaru metabolizmu glukozy. Stwierdzono jednak różnicę między płciami, ponieważ kobiety otrzymujące metforminę wykazywały znaczące zmniejszenie BMI (P =0,02). Ponadto, gdy stwierdzono, że pacjenci stosują metforminę i zmniejszają wielkość porcji posiłku, zmniejszenie BMI wynosiło ≥5%.

najnowsze badanie dotyczące metforminy jest godne uwagi, ponieważ jest to pierwsze badanie oceniające wpływ na masę ciała i skład u otyłych dzieci opornych na insulinę (średnia wieku 10, 1 ± 1, 6 lat).46 pacjentów włączonych do badania miało znaczący wywiad rodzinny z cukrzycą typu 2, hiperlipidemią, a 26, 4% w grupie otrzymującej metforminę i 31.U 9% pacjentów w grupie placebo rozpoznano dziecięcy zespół metaboliczny. Wyniki były podobne do wyników badań u młodzieży, ponieważ w grupie otrzymującej metforminę stwierdzono znamiennie większe zmniejszenie BMI, BMI z-score i masy ciała(różnica -3, 38 kg, p<0, 001).Stężenie glukozy w osoczu na czczo (P=0,007) i HOMA-IR-IR (P = 0,006) uległo również większej poprawie w grupie otrzymującej metforminę niż w grupie placebo.

Ostatnio oceniano również wpływ metforminy na zmniejszenie masy ciała u młodzieży (średnia wieku, 13, 3 ± 2, 4 lat) otrzymującej nietypowe leki przeciwpsychotyczne (np. olanzapinę, rysperydon lub kwetiapinę).W ciągu 16-tygodniowego okresu leczenia stwierdzono niewielkie zmiany masy ciała młodzieży leczonej metforminą (średnia = -0, 03 kg / tydzień), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo nadal rosła masa ciała (średnia = +0, 31 kg/tydzień).

Podsumowując, otyłe dzieci i młodzież,którym podawano metforminę w dawce 1-2 g /dobę przez okres do 48 tygodni,wykazywały zmniejszenie BMI w porównaniu z placebo lub grupą początkową o -0,16 do 3,2 kg/m2 pc.35-40,42, 43-46, 48 jednak w jednym badaniu zaobserwowano nieznaczny wzrost BMI (+0,07 kg/m2 pc.) w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia, chociaż wynik okazał się nieistotny.Wydaje się, że długość leczenia przyczyniła się do zwiększenia skuteczności, podczas gdy wielkość dawki metforminy nie miała wpływu. Większe zmiany BMI obserwowano w okresie leczenia trwającym od 3 do 4 miesięcy, a mniejszy efekt obserwowano po 6 do 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia metforminą.Dodatkowo w jednym badaniu zaobserwowano istotną różnicę w BMI w grupie leczonej metforminą (+0,5 kg/m2 pc.) w porównaniu z grupą placebo (-0,8 kg/m2 pc.) w czasie rocznej obserwacji, z uwzględnieniem modyfikacji stylu życia, która ma większy wpływ na długoterminowe cele.37

istnieje kilka ograniczeń badań. Zbiorowo mała liczba uczestników mogła zaciemnić ewentualne różnice między obiema grupami. Do badań włączono również pacjentów z ciężką otyłością, z których większość nadal przybierała na wadze po zmianie stylu życia przed rozpoczęciem leczenia. Można oczekiwać, aby zobaczyć większą zmianę BMI biorąc pod uwagę nadmierną wagę pacjentów. Jednak motywacja i zrozumienie poradnictwa modyfikacji stylu życia nie zostały uwzględnione, dając myśl, że pacjenci zakwalifikowani mogą być trudniejsze do leczenia zarówno z lekami, jak i bez nich.

chociaż zgłaszano łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, luźne stolce i dyskomfort w jamie brzusznej, metformina była dobrze tolerowana u większości pacjentów.35,37-43,45 ponadto nie obserwowano poważnych działań niepożądanych, a wskaźniki przestrzegania zaleceń lekarskich były podobne do tych w grupie placebo (78% -94%).35,39–41,43,45,46,48 podczas stosowania metforminy w badaniu pediatrycznym (dzieci w wieku 6-12 lat) obserwowano wyższe wskaźniki działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego; jednak w ciągu jednego miesiąca leczenia działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego nie różniły się od placebo i tylko 1 dziecko zrezygnowało z leczenia z powodu nietolerancji leków.W dwóch dodatkowych badaniach odnotowano tylko 3 innych pacjentów, którzy zrezygnowali z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.41,45 większość uczestników, którzy zrezygnowali z badań, zrobiła to z powodu ciągłego przyrostu masy ciała, niezgodności lub innych czynników niezwiązanych z badaniem.37, 44, 45, 48

różnice w pochodzeniu etnicznym i rasie mogą również odgrywać rolę w leczeniu metforminą. W dwóch amerykańskich badaniach wykazano, że metformina jest skuteczniejsza u osób rasy kaukaskiej niż u Afroamerykanów i (lub) u Latynosów.36,45 poza różnicami w BMI, w wyżej opisanych badaniach mierzono stężenie lipidów w surowicy, wrażliwość na insulinę, wskaźnik oporności na insulinę, insulinę na czczo i glukozę, uzyskując zróżnicowane wyniki. Przy szerokich wahaniach wyników i małych rozmiarach próbek mogą występować różnice w określonej rasie lub grupach etnicznych, których obecne badania nie wykryły. Dlatego też skuteczność metforminy powinna być badana w większych grupach zróżnicowanych etnicznie dzieci i młodzieży.

nie badano również długotrwałego leczenia i obserwacji po nim, ponieważ najdłuższy okres leczenia wynosił 48 tygodni, a następnie kolejne 48 tygodni monitorowania. Chociaż metformina powoduje niewielki spadek masy ciała podczas krótkotrwałego leczenia, nie wiadomo, czy ma obiecujący wpływ na utrzymanie spadku masy ciała po latach stosowania u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane, takie jak podwyższone stężenie mleczanów lub enzymów wątrobowych, lub działania niepożądane, zwłaszcza żołądkowo-jelitowe, są konieczne do oceny podczas i po długotrwałym stosowaniu. Dodatkowo, metformina może przynieść korzyści z upośledzenia homeostazy glukozy lub zwiększenia stężenia lipidów w surowicy u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 lub choroby układu krążenia, chociaż konieczne są dalsze badania długoterminowe.