Pertuzumab, Trastuzumab en Docetaxel bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

studiepopulatie

figuur 1.figuur 1. Inschrijving en resultaten.

alle patiënten die randomisatie ondergingen, werden opgenomen in de intention-to-treat-populatie en patiënten die ten minste één dosis van een onderzoeksgeneesmiddel kregen, werden opgenomen in de veiligheidsanalyse. Redenen voor opnames worden weergegeven. In de veiligheidspopulatie zijn negen patiënten in de controlegroep opgenomen die pertuzumab kregen en één patiënt in de pertuzumab-groep die placebo kregen, zoals aangegeven.

patiënten werden geïncludeerd van 12 februari 2008 tot en met 7 juli 2010. De cutoff voor het verzamelen van gegevens voor deze analyse was 11 februari 2014. (Inschrijving en randomisatie worden weergegeven in Figuur 1.) Baseline kenmerken waren vergelijkbaar in de twee studiegroepen; 630 patiënten (88,0%) hadden viscerale ziekte.4,5 op het moment van deze analyse waren in totaal 389 patiënten overleden. De mediane follow-up was 49,5 maanden (bereik 0 tot 70) in de pertuzumab-groep en 50,6 maanden (bereik 0 tot 69) in de controlegroep. Na de tussentijdse analyse van de totale overleving in Mei 2012, werden de onderzoekers op de hoogte gebracht van studie-groepsopdrachten. Tussen juli en November 2012 schakelden in totaal 48 van de 406 patiënten (11,8%) in de controlegroep over naar pertuzumab.

totale overleving

Intention-to-Treat populatie

Figuur 2.Figuur 2. Totale Overleving.

Panel A toont Kaplan-Meier schattingen van de totale overleving in de intention-to-treat populatie, gestratificeerd volgens adjuvante of neoadjuvante therapie en geografische regio. De mediane totale overleving bij patiënten die pertuzumab, trastuzumab en docetaxel kregen (pertuzumab-groep) was 56,5 maanden, 15,7 maanden langer dan overleving bij patiënten die placebo, trastuzumab en docetaxel kregen (controlegroep). De vinktekens wijzen op censuur. Paneel B toont hazard ratio ‘ s en 95% betrouwbaarheidsintervallen voor totale overleving in alle vooraf gespecificeerde subgroepen volgens baseline kenmerken, zonder stratificatie. Ras of etnische groep werd bepaald door de onderzoeker. “Andere” omvat Amerikaans-Indische of Alaska inheemse, inheemse Hawaïaanse of andere Pacifische eilandbewoners, en andere populaties. Een graad van 3+ op immunohistochemische (IHC) analyse wijst op positiviteit voor humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2). Voor de beoordeling van de HER2-status werden vooraf gespecificeerde subgroepanalyses beperkt tot patiënten bij wie de tumoren een IHC-score van 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) positieve status hadden, aangezien deze categorieën ongeveer 90% van de patiënten vertegenwoordigden. BI duidt het betrouwbaarheidsinterval aan, ER – oestrogeenreceptor en PGR-progesteronreceptor.

sterfgevallen werden gemeld bij 168 van de 402 patiënten (41,8%) in de pertuzumab-groep en bij 221 van de 406 patiënten (54,4%) in de controlegroep (hazard ratio ten gunste van de pertuzumab-groep, 0,68; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,56 tot 0,84; P<0,001) (figuur 2A). De mediane totale overleving was 56,5 maanden (95% BI, 49,3 tot niet bereikt) in de pertuzumab-groep en 40,8 maanden (95% BI, 35,8 tot 48,3) in de controlegroep, een verschil van 15,7 maanden. Het geschatte Kaplan-Meier totale overlevingspercentage was 94,4% (95% BI, 92,1 tot 96,7) in de pertuzumab-groep en 89,0% (95% BI, 85,9 tot 92.1) in de controlegroep na 1 jaar; respectievelijk 80,5% (95% BI, 76,5 tot 84,4) en 69,7% (95% BI, 65,0 tot 74,3) na 2 jaar; respectievelijk 68,2% (95% BI, 63,4 tot 72,9) en 54,3% (95% BI, 49,2 tot 59,4) na 3 jaar; en respectievelijk 57,6% (95% BI, 52,4 tot 62,7) en 45,4% (95% BI, 40,2 tot 50,6) na 4 jaar. Verkennende analyses in vooraf gedefinieerde subgroepen toonden een consistent voordeel met pertuzumab (figuur 2B). De hazard ratio voor overlijden door welke oorzaak dan ook bij patiënten die eerder met trastuzumab waren behandeld (47 patiënten in de pertuzumab-groep en 41 patiënten in de controlegroep) was 0.80 (95% BI, 0,44 tot 1,47).

gevoeligheidsanalyses

de 48 patiënten zonder ziekteprogressie die opteerden om over te stappen uit de controlegroep om pertuzumab te krijgen, werden allemaal al 2 jaar of langer behandeld. Toen hun gegevens werden gecensureerd ten tijde van de eerste dosis pertuzumab, was de mediane totale overleving 56,5 maanden (95% BI, 49,3 tot niet bereikt) in de pertuzumab-groep en 39,6 maanden (95% BI, 35,0 tot 45,1) in de controlegroep (hazard ratio, 0,63; 95% BI, 0,52 tot 0,78; P<0,001) (Fig. S1A in het aanvullende aanhangsel, beschikbaar op NEJM.org). Wanneer crossover-patiënten werden uitgesloten, was de mediane totale overleving 56,5 maanden (95% BI, 49,3 tot niet bereikt) in de pertuzumab-groep en 34,7 maanden (95% BI, 31,2 tot 39,4) in de controlegroep (hazard ratio voor overlijden door welke oorzaak dan ook, 0,55; 95% BI, 0,45 tot 0,67; P<0,001) (Fig. S1B in het aanvullende aanhangsel).

door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving

Figuur 3.Figuur 3. Progressievrije overleving.

Panel A toont Kaplan-Meier schattingen van door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving in de intention-to-treat populatie, gestratificeerd volgens adjuvante of neoadjuvante therapie en geografische regio. De mediane progressievrije overleving was 18,7 maanden in de pertuzumab-groep vergeleken met 12,4 maanden in de controlegroep, een verbetering van 6,3 maanden. De vinktekens wijzen op censuur. Paneel B toont hazard ratio ‘ s en 95% betrouwbaarheidsintervallen voor door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving in alle vooraf gespecificeerde subgroepen volgens baseline kenmerken, zonder stratificatie.

in de door de onderzoeker beoordeelde intention-to-treat-analyse kwamen voorvallen voor bij 284 van de 402 patiënten (70,6%) in de pertuzumab-groep en 320 van de 406 patiënten (78,8%) in de controlegroep (hazard ratio, 0,68; 95% BI, 0,58 tot 0,80; P<0,001) (figuur 3A). De resultaten van subgroepanalyses waren consistent (figuur 3B). De medianen waren ongewijzigd ten opzichte van de tussentijdse analyse van mei 2012 (18.7 maanden in de pertuzumab-groep en 12,4 maanden in de controlegroep, een verbetering van 6,3 maanden).5

duur van de respons

de duur van de respons werd onafhankelijk beoordeeld bij patiënten met een bevestigde gedeeltelijke of volledige respons ten tijde van de primaire analyse (275 patiënten in de pertuzumab-groep en 233 in de controlegroep). De mediane duur van de respons was 20,2 maanden in de pertuzumab-groep (95% BI, 16,0 tot 24,0) en 12,5 maanden in de controlegroep (95% BI, 10,0 tot 15,0).

Borstkankertherapieën na staken van de Studiebehandeling

Tabel 1.Tabel 1. Borstkankerbehandelingen die werden ontvangen door patiënten die de Studiebehandeling staken.

van de 704 patiënten in de intention-to-treat populatie die borstkankertherapieën kregen na het staken van de studiebehandeling, was het percentage patiënten dat verschillende geneesmiddelen kreeg in evenwicht in de twee studiegroepen (Tabel 1). In totaal kregen 72,9% van de patiënten in de pertuzumab-groep en 71,5% in de controlegroep HER2-gerichte therapie.

blootstelling aan de behandeling

het mediane aantal studiebehandelingscycli dat door patiënten in de veiligheidspopulatie werd ontvangen, was 24 in de pertuzumab-groep (bereik: 1 tot 96; 197 patiënten kregen meer dan het mediane aantal) en 15 in de controlegroep (bereik: 1 tot 67). Patiënten die overstapten naar de pertuzumab-groep kregen een mediaan van 22,5 cycli pertuzumab (bereik 1 tot 28), wat vergelijkbaar was met het mediaan aantal cycli dat patiënten in de pertuzumab-veiligheidspopulatie kregen. De blootstelling aan Docetaxel veranderde niet tussen de cut-offs (mediaan, 8 cycli in elke groep).

bijwerkingsprofiel en cardiale veiligheid

alle patiënten

Tabel 2.Tabel 2. Bijwerkingen na stopzetting van Docetaxel in de Veiligheidspopulatie.

percentages van bijwerkingen bleven consistent met die in de primaire analyse, waarbij hoofdpijn, infectie van de bovenste luchtwegen en spierspasmen werden gemeld als nieuwe bijwerkingen met een verschil van ten minste 5 procentpunten tussen de groepen. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2 en traden op tijdens de toediening van docetaxel en namen af na het staken van de behandeling. Een lijst van de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden die voorkwamen met een frequentie van 25% of meer of die een verschil van ten minste 5 procentpunten lieten zien tussen alle studiegroepen is opgenomen in Tabel S1 in het aanvullende aanhangsel. Tabel 2 toont de frequentie van dezelfde meest voorkomende bijwerkingen na het staken van docetaxel.

het percentage linkerventrikeldisfunctie, zoals gedefinieerd door het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 3.0, en de New York Heart Association, 6 was iets lager in de pertuzumab groep dan in de controlegroep (6,6% vs.8,6%). Er was één nieuw voorval van symptomatische linkerventrikeldisfunctie in de pertuzumab-groep na 40 maanden, een voorval dat na 3 maanden verdween met de stopzetting van beide antilichamen. Verlagingen van de LVEF van 10% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde tot een absolute waarde van minder dan 50% traden op bij 24 van de 394 patiënten (6,1%) in de pertuzumab-groep en bij 28 van de 378 patiënten (7,4%) in de controlegroep. Bij 21 van de 24 patiënten (87.5%) in de pertuzumab-groep en 22 van de 28 patiënten (78,6%) in de controlegroep.

de meeste sterfgevallen waren het gevolg van ziekteprogressie (bij 150 van de 408 patiënten in de pertuzumab-groep en 196 van de 396 patiënten in de controlegroep). Andere doodsoorzaken waren febriele neutropenie of infectie (bij 7 van de 408 patiënten in de pertuzumab-groep en 6 van de 396 patiënten in de controlegroep) en oorzaken die geclassificeerd waren als “andere” of “onbekend” (bij 12 van de 408 patiënten in de pertuzumab-groep en 15 van de 396 patiënten in de controlegroep).

Crossover populatie

er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd bij patiënten in de controlegroep die overstapten naar pertuzumab. De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2. Van de 221 voorvallen in de crossover-groep waren er 7 graad 3 voorvallen en 2 Graad 4 voorvallen (diarree en dehydratie bij dezelfde patiënt). Er was één dode door een onbekende oorzaak. Er werd geen symptomatische linkerventrikeldisfunctie gemeld na crossover. Twee patiënten hadden asymptomatische verlagingen van de LVEF.