pdgfra-geassocieerde chronische eosinofiele leukemie wordt veroorzaakt door mutaties in het pdgfra-gen. Deze voorwaarde komt gewoonlijk als resultaat van genetische herschikkingen voor die deel van het gen pdgfra met deel van een ander gen fuseren. Zelden worden veranderingen in enkele DNA-bouwstenen (puntmutaties) in het pdgfra-gen gevonden bij mensen met deze aandoening. Genetische herschikkingen en puntmutaties die het pdgfra-gen beà nvloeden zijn somatische mutaties, die tijdens het leven van een persoon worden verworven die slechts in bepaalde cellen aanwezig zijn. De somatische verandering komt aanvankelijk in één enkele cel voor, die blijft groeien en verdelen, producerend een groep cellen met dezelfde verandering (een klonale bevolking).
de meest voorkomende genetische afwijking bij pdgfra-geassocieerde chronische eosinofiele leukemie is het gevolg van deletie van genetisch materiaal van chromosoom 4, dat een deel van het pdgfra-gen en een deel van het fip1l1-gen samenbrengt, waardoor het fip1l1-pdgfra-fusiegen ontstaat.
het fip1l1-gen geeft instructies voor een eiwit dat een rol speelt bij het vormen van de genetische blauwdrukken voor het maken van eiwitten (messenger-RNA of mRNA).
het pdgfra-gen geeft instructies voor het aanmaken van een receptoreiwit dat wordt aangetroffen in het celmembraan van bepaalde celtypen. Receptorproteã nen hebben specifieke plaatsen waarin bepaalde andere proteã nen, genoemd ligands, als sleutels in sloten passen. Wanneer het ligand hecht (bindt), wordt het pdgfra receptorproteã ne ingeschakeld (geactiveerd), wat tot activering van een reeks proteã nen in veelvoudige signalerende wegen leidt. Deze signalerende wegen controleren vele belangrijke cellulaire processen, zoals celgroei en deling (proliferatie) en celoverleving.
het fip1l1-pdgfra-fusiegen (evenals andere pdgfra-fusiegenen) geeft instructies voor het maken van een fusie-eiwit dat de functie heeft van het normale pdgfra-eiwit. Nochtans, vereist de fusieproteã ne geen ligandband om te worden geactiveerd. Op dezelfde manier kunnen puntmutaties in het pdgfra-gen resulteren in een pdgfra-eiwit dat wordt geactiveerd zonder ligandbinding. Dientengevolge, worden de signalerende wegen constant ingeschakeld (constitutief geactiveerd), die de proliferatie en overleving van cellen verhoogt. Wanneer de fip1l1-pdgfra fusiegenmutatie of puntmutaties in het pdgfra-gen voorkomen in bloedcelvoorlopercellen, is de groei van eosinofielen (en soms andere bloedcellen, zoals neutrofielen en mestcellen) slecht onder controle, wat leidt tot pdgfra-geassocieerde chronische eosinofiele leukemie. Het is onduidelijk waarom eosinofielen bij voorkeur worden beïnvloed door deze genetische verandering.