pathogenese van chronische hyperglycemie: van reductieve Stress tot oxidatieve Stress

Abstract

chronische overvoeding veroorzaakt chronische hyperglycemie die geleidelijk insulineresistentie en insulinesecretiestoornissen kan induceren. Deze aandoeningen, indien niet ingegrepen, zal uiteindelijk worden gevolgd door de verschijning van frank diabetes. De mechanismen van dit chronische pathogene proces zijn complex, maar zijn voorgesteld om de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en oxidatieve stress te betrekken. In dit overzicht, benadruk ik bewijs dat reductieve stress opgelegd door overflux van NADH door de mitochondriale elektronentransportketen is de bron van oxidatieve stress, die is gebaseerd op inrichtingen dat meer NADH recycling door mitochondriale complex I leidt tot meer elektronlekkage en dus meer Ros productie. De verhoogde niveaus van zowel NADH als ROS kunnen glyceraldehyde 3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH), respectievelijk remmen en inactiveren, resulterend in verstopping van de glycolytische weg en accumulatie van glycerol 3-phospate en zijn voorafgaande metabolites langs de weg. Deze accumulatie initieert dan al die alternatieve glucose metabolische wegen zoals de polyol weg en de geavanceerde glycation wegen die anders minder belangrijk en onbeduidend onder euglycemische voorwaarden zijn. Belangrijk, leiden al deze alternatieve wegen tot Ros-productie, waarbij cellulaire oxidatieve spanning wordt verergerd. Daarom omvat reductieve stress gevolgd door oxidatieve stress een belangrijk mechanisme van hyperglycemie-geïnduceerd metabool syndroom.

1.

type 2 diabetes is over het algemeen een overvoedingsziekte . Het wordt veroorzaakt door insulineresistentie en insulinesecretiestoornissen die geleidelijk en voornamelijk worden veroorzaakt door hoge bloedglucose in combinatie met andere factoren zoals obesitas, veroudering, genetische aanleg en lichamelijke inactiviteit . Aanhoudende overvoeding leidt tot een constant niveau van hoge bloedglucose dat toxisch is voor macrovasculaire en microvasculaire systemen , een effect dat glucotoxiciteit wordt genoemd . Terwijl de oxydatieve spanning wordt verondersteld om aan de pathogenese van glucotoxicity tijdens de ontwikkeling van diabetes en diabetische complicaties bij te dragen , heeft reductieve spanning toe te schrijven aan bovenmatige NADH die door hoge bloedglucose wordt geproduceerd minder aandacht aangetrokken. In dit overzicht, door het volgen van de mechanismen van NADH productie en recycling, ik benadruk het bewijs dat reductieve stress gevolgd door oxidatieve stress omvat de fundamentele pathogene mechanismen van chronische hyperglycemie in de ontwikkeling van diabetes en diabetische complicaties.

2. Euglycemie

een normaal bloedglucosegehalte van minder dan 100 mg/dL wordt nauwgezet gehandhaafd, gereguleerd en bereikt door de snelheid waarmee glucose door alle weefsels wordt opgenomen en door de snelheid waarmee glucose door de lever wordt gesynthetiseerd, en in mindere mate door de nieren . Ongeveer, 75% van de totale glucose van het lichaam wordt verbruikt door insuline-ongevoelige weefsels met inbegrip van de hersenen, rode bloedcellen, de lever, en de darm, terwijl de rest wordt geconsumeerd door insuline-gevoelige weefsels met inbegrip van spieren . Postprandiaal stimuleert een snelle toename van het bloedglucosegehalte de insulinesecretie, wat resulteert in een tijdelijke toename van de insulineconcentratie die hyperinsulinemie wordt genoemd. De stijgingen in de bloedconcentraties van zowel glucose als insuline remmen de glucoseproductie door de lever coördinerend en vergemakkelijken de glucoseopname door insuline-ongevoelige weefsels . Daarom wordt euglycemia strikt gehandhaafd, die niet alleen sterk afhankelijk is van de juiste insulinesecretie van de β-cellen op voedingsstimulatie, maar ook van de insulinewerking in de lever en perifere weefsels .

3. NADH en reductieve Stress

elektronen van aërobe afbraak van glucose worden voornamelijk opgeslagen in NADH voor zuurstofreductie en ATP-productie. Daarom is NADH een verminderende samenstelling en kan een bovenmatige hoeveelheid het reductieve spanning veroorzaken . De overproductie van NADH of het gebrek aan NAD+ kan de accumulatie van NADH veroorzaken, die tot onbalans tussen NADH en NAD+ leiden en een voorwaarde creëren die als pseudohypoxia wordt bekend . Dit is een toestand waarin zuurstof niet effectief kan worden geconsumeerd. Dit zou metabolische stress of metabool syndroom veroorzaken zoals het vaak voorkomt bij diabetes . Opgemerkt moet worden dat de accumulatie van GSH en NADPH, nauw verbonden met het NADH-metabolisme , reductieve spanning ook kan veroorzaken . Aangezien mitochondrial complex I het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor NADH-recycling, kan de stoornis van complexe I-functie zo NADH-accumulatie en reductieve spanning veroorzaken die met remming van insulineafgifte door β-cellen zouden kunnen worden verbonden .

4. Hyperglycemie, verhoogde NADH-spiegels en mitochondriale Elektronendruk

de glycolytische route breekt bijna 80% -90% van de glucose in het lichaam af, terwijl de pentosefosfaatroute de resterende 10% -20% verbruikt onder fysiologische omstandigheden . Onder hyperglycemic voorwaarde, zal meer glucose door de glycolytic weg stromen die meer pyruvate en acetyl-CoA produceert, die tot meer NADH productie leiden. Aangezien NADH een elektronendrager is, zal de overmaat van het een elektronendruk op de mitochondrial elektronentransportketen veroorzaken . Dit geldt in het bijzonder voor hepatocyten en pancreatische β-cellen in die zin dat glucokinase (hexokinase D) is een supply-driven enzym , en dit enzym wordt niet geremd door glucose-6-fosfaat (G6P) . Daarom wordt meer glucose geproduceerd G6P die door glycolyse en Krebs-cyclus zal worden opgesplitst, die tot meer NADH-productie leiden. Figuur 1 toont de belangrijkste conventionele wegen die meer NADH kunnen produceren wanneer glucokinase aan phosphorylate glucose voor glucoseafbraak in weefsels zoals alvleesklier en lever wordt gebruikt .

figuur 1

de conventionele wegen die NADH produceren door glucose via glycolyse en de cyclus Krebs af te breken. De enzymen betrokken bij NADH / nad + recycling worden getoond. * DLDH staat voor dihydrolipoamide dehydrogenase en is de component in elk gegeven enzymcomplex dat eigenlijk NADH van NAD+ maakt .

5. NADH-opgelegde Elektronendruk en mitochondriale Superoxide productie

de elektronendruk veroorzaakt door overgeproduceerde NADH zal een zware belasting leggen op het mitochondriale complex I dat de belangrijkste locatie is voor NADH recycling (Figuur 2). Onder deze voorwaarde, zal complex I binnen zijn capaciteit antwoorden om meer NADH aan NAD + te oxideren, in een poging om de pseudohypoxic voorwaarde te verbeteren. Een inherente aard van NADH flux door complex I is dat meer superoxide zal ook worden gemaakt wanneer meer NADH wordt geoxideerd door complex I als dit complex is ook betrokken bij Proton pompen , wat leidt tot een proportionele toename van elektronlekkage die gedeeltelijk zuurstof zal verminderen tot superoxide produceren . Dit scenario kan erger worden onder pseudohypoxische omstandigheden omdat er minder NAD+ beschikbaar is voor het transport van elektronen naar zuurstof , waardoor er meer zuurstof beschikbaar is voor gedeeltelijke reductie door de gelekte elektronen van complex I en complex III, waarbij deze laatste ook betrokken zijn bij het pompen van proton . Opgemerkt moet worden dat complex II en dihydrolipoamide dehydrogenase ook superoxide kunnen produceren .

Figuur 2

NADH oxidatie door complex I in de elektronentransportketen. Elektronen van NADH worden via CoQ en cytochroom C naar moleculaire zuurstof getransporteerd. Dit proces omvat Proton pompen die nauw verbonden is met superoxide productie. ATP synthese door complexe V gedreven door de Proton gradiënt wordt ook getoond.

6. Superoxide en oxidatieve Stress

Superoxide is de voorloper van alle reactieve zuurstofsoorten die bij verhoogde concentraties oxidatieve stress kunnen veroorzaken . Zoals is vastgesteld, kan superoxide worden omgezet in waterstofperoxide door superoxide dismutase; waterstofperoxide kan vervolgens worden omgezet in hydroxylradicaal door metaalionen . In de tussentijd kan superoxide ook reageren met stikstofmonoxide om peroxynitriet (ONOO−) te produceren . Al deze reactieve soorten kunnen oxidatie van eiwitten, lipiden en DNA veroorzaken . Bijgevolg, heeft een oxydatieve spanningsvoorwaarde zich volledig ontwikkeld toe te schrijven aan een hoog niveau van NADH, die de overgang van reductieve spanning aan oxydatieve spanning bereiken . Daarom is reductieve stress niet het omgekeerde van oxidatieve stress; het leidt eigenlijk tot oxidatieve stress .

7. Remming van Glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase en alternatieve Glucosemetabolismewegen

zoals hierboven is besproken, kan een overaanbod aan NADH leiden tot overproductie van mitochondriale superoxide en andere vormen van ROS. Deze ROS kunnen dan de activiteit van glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH) aantasten, die zeer gevoelig is voor oxidatieve wijzigingen als gevolg van een redox-gevoelig cysteine residu in het actieve centrum . Bovendien, zou het hoge niveau van NADH ook GAPDH activiteit remmen . Dergelijke stoornissen zouden collectief de efficiëntie van glucosemetabolisme via glycolyse en Krebs-cyclus verminderen, die accumulatie van glyceraldehyde 3-fosfaat (G3P) veroorzaken. Daarom zullen alle tussenproducten hierboven en inclusief G3P verwijderd moeten worden via routes die de glycolytische routes aftakken (Figuur 3) .

Figuur 3

de aftakking die wordt geactiveerd om overtollige glucose af te voeren wanneer glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH) wordt geïnactiveerd door ROS. Deze vijf alternatieve routes, naast de elektronentransportketen in Figuur 2, zijn gekoppeld aan de Ros-productie, waardoor oxidatieve stress verder wordt verergerd. Inzet toont de polyol route. De wegen in het grijze gebied zouden niet meer efficiënt glucose afbreken wanneer GAPDH door posttranslational wijzigingen wordt geïnactiveerd.

8. De Vertakkingsroutes en oxidatieve Stress

er zijn vijf routes geweest die de glycolytische route kunnen aftakken onder chronische hyperglycemische omstandigheden (Figuur 3). Deze wegen zijn minder belangrijk en onbeduidend in glucosemetabolisme onder normoglycemische voorwaarden, maar kunnen belangrijke wegen worden om glucose op hoog niveau te flux. Zoals hieronder zal worden besproken, zijn alle vijf wegen verbonden met Ros productie, oxidatieve stress, en de pathogenese van diabetes en diabetische complicaties .

8.1. De Polyolroute

wanneer de bloedglucosespiegel hoog is, veranderen de cellulaire metabole routes, wat gewoonlijk leidt tot schadelijke effecten . Een belangrijke weg die in reactie op hyperglycemie wordt geactiveerd is de polyolweg , waarin glucose door aldose reductase wordt verminderd om sorbitol te vormen, en de gevormde sorbitol wordt dan omgezet in fructose door sorbitol dehydrogenase. Deze weg, zoals getoond in Figuur 3 (inzet), zet NADPH in NADH gebruikend twee stapreacties om en leidt tot redoxonbalans tussen NADH en NAD+. Aangezien de verhouding van nad + /NADH wegens een verhoging van NADH-inhoud daalt, kan de reductieve spanning volgen. Omdat aldose reductase een zeer hoge Km voor glucose heeft , kan het alleen worden geactiveerd door een hoog niveau van glucose. Daarom kan dit enzym ook worden beschouwd als een supply-driven enzym . Onder hyperglycemie, is de polyolweg geschat om meer dan 30% van de glucose van het lichaam te gebruiken . Daarom kan deze weg ook beduidend tot reductieve spanning bijdragen en is gedacht om een belangrijke rol in de pathogenese van diabetische complicaties te spelen .

bovendien wordt in de eerste reactie van de polyolroute (figuur 3-inzet) NADPH geconsumeerd, en wanneer het NADPH-gehalte lager wordt, ook de verminderde vorm van glutathion (GSH). Dit komt omdat glutathionreductase NADPH nodig heeft om GSH te regenereren uit GSSG (geoxideerde vorm van glutathion) . Aangezien het niveau van GSH lager gaat, kan de cellulaire antioxidantcapaciteit worden gecompromitteerd, resulterend in opgeheven niveaus van reactieve zuurstofspecies die macromoleculen kunnen aanvallen en oxydatieve schade veroorzaken . Daarom is de polyolweg ook een bron van oxidatieve stress . Er moet ook op worden gewezen dat de activering van de polyolroute als tegenprestatie de glucoseconsumptie door de glycolytische route verder zal verminderen, aangezien sorbitol dehydrogenase concurreert met GAPDH voor NAD+ . Aangezien stikstofoxidesynthase ook NADPH als cofactor gebruikt, kan een verlaagd niveau van NADPH bovendien leiden tot een afname van de productie van stikstofmonoxide, waardoor vasoconstrictie en bloedplaatjesaggregatie worden vergemakkelijkt .

8.2. De Hexosamineroute

deze route vertakt zich van fructose-6-fosfaat in de glycolytische route. Fructose 6-fosfaat is het substraat van het enzym glutamine-fructose 6-p amidotransferase (GFAT), dat het snelheidsbeperkende enzym is voor deze route. GFAT maakt glucosamine 6-P uit fructose 6-P en de eerste wordt verder omgezet in UDP-N-acetylglucosamine, dat het substraat is voor specifieke o-GlcNAc transferase dat posttranslationele modificaties van eiwitten via O-GlcNAc op serine-en threonineresiduen katalyseert . De verhoogde glucoseflux door deze weg is getoond om bij Ros generatie en oxydatieve spanning te zijn betrokken en is betrokken bij diabetische complicaties .

8.3. De Proteïnekinase C-Activeringsroute

Fructose 1:6-bisfosfaat kan afbreken om dihydroxyacetonfosfaat en glyceraldehyde 3-fosfaat te vormen met eerstgenoemde die gemakkelijk in glyceraldehyde 3-fosfaat onder de actie van triosefosfaatisomerase worden geisomeriseerd. De accumulatie van glyceraldehyde 3-fosfaat kan de synthese van diacylglycerol verhogen die een activator van eiwitkinase C (PKC) is. De activering van PKC is gekend om bij het opheffen van de inhoud van TGF-1, endothelin-1, NF-B, en vasculaire endothelial de groeifactor te zijn betrokken en is ook gekend om ROS productie door NADPH oxidase te veroorzaken die één elektronenreductie van moleculaire zuurstof katalyseert om superoxide te vormen . Mechanistisch, is het vastgesteld dat PKC NADPH oxidase activeert door de subeenheid te phosphorylating, die de translocatie van deze subeenheid van cytosol aan membraan teweegbrengt waarbij het met andere componenten assembleert om een actieve NADPH oxidase te vormen die superoxide van zuurstof kan maken . PKC-activering kan ook insulineresistentie induceren door AKT-afhankelijke stikstofmonoxide synthase functie te remmen .

8.4. Geavanceerde glycatie-eindproducten (leeftijden)

naast de polyol-pathway wordt aangenomen dat deze pathway ook een belangrijk mechanisme is van oxidatieve stress bij hyperglycemie . Het hoge niveau van glucose kan vorming van methylglyoxal van glyceraldehyde 3-fosfaat veroorzaken wanneer de GAPDH-functie wordt verminderd. Methylglyoxal kan proteã nen via glycatie van aminogroepen op proteã nen wijzigen . Een van de belangrijkste producten is geglyceerd hemoglobine (HbA1c) dat is gebruikt als biomarker voor diabetes . Daarom kan dit nonenzymatic proces eiwitfunctie zeer aantasten. Bovendien is deze glycationweg gekend om ROS te bevrijden en de uitdrukking van de receptor van de celoppervlakte voor leeftijden upregulate, leidend tot activering van de signalerende weg NF-B en chronische ontsteking .

8.5. De Autoxidatieroute van Glyceraldehyde

deze route vertakt ook van glyceraldehyde-3-fosfaat in de glycolytische route. Glyceraldehyde 3-fosfaat wordt gevormd uit fructose 1:6-bisphospaat door het enzym aldose. Onder bepaalde omstandigheden kan glyceraldehyde-3-fosfaat autoxidatie ondergaan, een proces dat waterstofperoxide en α-ketoaldehyden bij diabetes mellitus kan genereren .

9. Oxidatieve Stress, Diabetes en diabetische complicaties

zoals hierboven besproken, kunnen alle bronnen van ROS en oxidatieve stress worden herleid tot hoge bloedglucose en NADH-overproductie. Daarom zou chronische hyperglycemie onvermijdelijk chronische reductieve stress veroorzaken die tot oxidatieve stress leidt. Aangezien ROS productie een gemeenschappelijk kenmerk is van de hierboven beschreven routes , speelt chronische oxidatieve stress zeker een centrale rol in de ontwikkeling van diabetes en diabetische complicaties . Er is inderdaad gemeld dat ROS insulineresistentie kan induceren , de insulinesynthese kan verminderen en de insulinesecretie van de bètacellen kan verminderen . Daarnaast is aangetoond dat oxidatieve stressbiomarkers verhoogd zijn bij personen die insulineresistentie of insulinesecretiestoornis vertonen , wat wijst op een positieve correlatie tussen oxidatieve stress en insulineresistentie en insulinesecretiestoornis. Bovendien hebben talrijke studies ook vastgesteld dat ROS betrokken zijn bij de etiologie van diabetische complicaties, waaronder retinopathie, neuropathie, cardiomyopathie en nefropathie . Gezien het feit dat oxidatieve stress afkomstig is van NADH-opgelegde reductieve stress , kan het verzachten van hyperglycemie-veroorzaakte reductieve stress potentiële therapeutische benaderingen bieden om de ontwikkeling van diabetes en diabetische complicaties te voorkomen.

10. Conclusie

persisterend hoog bloedglucosegehalte is zeer toxisch . Het veroorzaakt niet alleen insulineresistentie, maar tast ook de insulinesecretie door β-cellen in de alvleesklier aan . Na verloop van tijd zal hyperglycemie schadelijke effecten op macrovasculaire en microvasculaire systemen veroorzaken . Figuur 4 geeft een schematisch overzicht van de pathways besproken in dit overzicht en hun pathogene rollen in chronische hyperglycemie via NADH, ROS, en oxidatieve stress. Als hyperglycemie resulteert in bovenmatige productie van acetyl-CoA die in de cyclus Krebs voedt, die bovenmatige NADH maken, is de mitochondrial keten van het elektronentransport zo onder zware elektronendruk . Daarom zal oxidatie van de overgeproduceerde NADH door mitochondriën onvermijdelijk leiden tot de productie van meer superoxide en dus meer ROS , die op zijn beurt GAPDH kan aanvallen en inactiveren. Dit zou de accumulatie van glycolytische metabolites stroomopwaarts van glyceraldehyde 3-fosfaat teweegbrengen en de alternatieve weg van de glucoseafvoer activeren die allen met Ros productie verbonden zijn en vandaar de grootte van oxydatieve spanning verhogen . Daarom kan reductieve stress gevolgd door oxidatieve stress dienen als het belangrijkste mechanisme van glucotoxiciteit onder chronische hyperglycemie. Een toename van NADH-oxidatie door mitochondriën zonder een daarmee gepaard gaande toename van Ros-productie kan een potentiële therapeutische benadering zijn voor diabetes en diabetische complicaties.

Figuur 4

hyperglycemie veroorzaakt overproductie van NADH en mitochondriale ROS die GAPDH activiteit remmen. Deze remming activeert dan de alternatieve glucosemetabolische wegen, die verder ROS betrokken bij glucotoxicity produceren die van de ontwikkeling van diabetes en diabetische complicaties de oorzaak is. ETC: elektronentransportketen.

belangenconflicten

de auteur verklaart dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

erkenning

Liang-Jun Yan wordt gedeeltelijk ondersteund door een subsidie van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS079792).