inleiding
bèta-lactamantibiotica worden vaak voorgeschreven geneesmiddelen en allergische reacties op deze geneesmiddelen zijn vaak gemeld. Hun gemeenschappelijke moleculaire structuur is de bèta-lactam ring, die is gekoppeld aan een tweede ring van variërende structuur.Clavulaanzuur is een bètalactamisch antibioticum met een krachtige remmende werking tegen bètalactamasen, maar met een slechte antibacteriële werking. In de klinische praktijk wordt het geassocieerd met amoxicilline, dat een krachtige antimicrobiële activiteit heeft. Studies die tot nu toe zijn uitgevoerd wijzen erop dat clavulaanzuur verslechtert tot instabiele metabolieten met een laag immunogeniciteitskarakter en er zijn weinig gevallen van allergieën voor deze verbinding gemeld, ofwel vertraagde 1 of onmiddellijke 2 reacties.
in onze polikliniek is het niet mogelijk om specifiek ige te bepalen voor clavulaanzuur, noch om een intradermale test uit te voeren met clavulaanzuur alleen, omdat er geen commerciële verbinding beschikbaar is die alleen dit molecuul bevat. Bovendien is er momenteel geen standaardtest voor clavulaanzuur en is de gevoeligheid van specifiek ige, wanneer deze test beschikbaar is, laag.
de laatste jaren zijn er echter een aantal meldingen geweest van allergie voor clavulaanzuur in de combinatie clavulaanzuur-amoxicilline. Het is belangrijk om dit soort allergie te onderscheiden vanwege de klinische implicaties van een amoxicilline allergie diagnose.
het doel van deze studie was een aantal gevallen van clavulaanzuurallergie te beschrijven bij kinderen die eerder amoxicilline hadden verdragen, het diagnoseproces en de door ons voorgestelde therapeutische alternatieven. Hoewel bekend is dat er geen duidelijke kruisreactiviteit bestaat tussen A-CL en cefuroximaxetil, werd besloten om TPO met cefuroximaxetil te gebruiken om een vergelijkbaar werkingsspectrum met A-CL te bestrijken. Alle kinderen in de studie verdroegen amoxicilline vervolgens zonder problemen.
doelstellingen
het presenteren van een reeks gevallen van kinderen die een bijwerking ondervonden die wijst op IgE-gemedieerde overgevoeligheid na orale toediening van amoxicilline/clavulaanzuur, en bij wie een overgevoeligheid voor clavulaanzuur werd vastgesteld.
patiënten en methoden
een retrospectieve beschrijvende studie van kinderen met een allergie voor clavulaanzuur (n = 10) in de pediatrische Allergieafdeling van het Universitair Ziekenhuis Dr.Peset, in Valencia (Spanje), van 2000 tot 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
kinderen werden geacht allergisch te zijn voor A-CL wanneer zij een reactie op dit geneesmiddel vertoonden, die ige-gemedieerd kan zijn, die onmiddellijk of vertraagd was. De specifieke IgE (CAP-systeem) werd als positief beschouwd wanneer meer dan 0,35 KUA/l. de tests van de huidprik werden als positief beschouwd met een wheal van 3mm diameter die na 15–20min verscheen. met een negatieve respons verkregen uit de zoutoplossing controle (0,9% zoutoplossing) en een positieve respons van de histamine. Bij de patiënten bij wie een intradermale reactie (ID) werd uitgevoerd, werd de grootte van de wheal geregistreerd vóór en 20 minuten na de test. De resultaten werden als positief beschouwd wanneer een toename van de wieldiameter (5mm) werd waargenomen. De huidtesten werden gemeten na 15-20 minuten (onmiddellijke reactie), 6-8 uur (semi-vertraagde reactie) en 48-72 uur (vertraagde reactie). Om een criterium voor specificiteit vast te stellen en irriterende reacties in de huidtesten met A-CL uit te sluiten, hebben we 20 gezonde controles gebruikt, elk gekoppeld in leeftijd en geslacht met een van onze patiënten, en bij wie de huidtesten negatieve resultaten opleverden voor dezelfde concentraties die gebruikt werden voor de diagnose van onze reeks gevallen.
in de gevallen waarin dit geïndiceerd was (negativiteit in de voorgaande tests), werd de orale tolerantietest (OTT) uitgevoerd met oraal toegediend amoxicilline in geleidelijk toenemende doses (1/100 van de therapeutische dosis, 1/10 van de therapeutische dosis en de therapeutische dosis in het ziekenhuis, met intervallen van 1 uur (om onmiddellijke en versnelde reacties te evalueren), en werd vervolgens aanbevolen de therapeutische dosis om de 12 uur thuis in te nemen gedurende 7 dagen (om vertraagde reacties te evalueren). Vervolgens werd OTT uitgevoerd met A-CL, volgens dezelfde methode als eerder beschreven. De ouders van de kinderen werden gewaarschuwd dat, in geval van reactie, ze moeten stoppen met de medicatie en zelf toedienen van een orale antihistamine en/of een corticoïde, en raadpleeg ons team. De OTT werd als positief beschouwd als een bijwerking duidelijk werd (urticaria en / of angio-oedeem, maculopapulair exantheem, multiform erytheem, enz.) tijdens de duur van de behandeling of na beëindiging van de behandeling. Dergelijke bijwerkingen traden op gedurende de eerste 30 minuten na orale toediening; daarom werden alle gevallen beschouwd als onmiddellijke reacties. Vervolgens verdroegen de patiënten amoxicilline zonder enig bewijs van bijwerkingen.
in die gevallen met een positieve orale provocatie op A-CL werd een OTT uitgevoerd met oraal toegediend cefuroximaxetil volgens de hierboven beschreven methode, nadat negatieve resultaten waren verkregen met een CAP-SYSTEEMSTUDIE voor cefaclor en een huidtest voor cefuroxim.
resultaten
van 2000 tot 2005 werden 10 kinderen met een allergie voor clavulaanzuur (6 mannen en 4 vrouwen) in de leeftijd van 4 tot 12 jaar behandeld in de pediatrische Allergiesectie in het Dr.Peset Universitair Ziekenhuis in Valencia. Hun klinische symptomen waren urticaria, angio-oedeem of urticaria-angio-oedeem. Deze symptomen verschenen bij alle patiënten onmiddellijk na orale toediening van het geneesmiddel. Om de studie uit te voeren is het noodzakelijk om voldoende en nauwkeurige gegevens te verzamelen met betrekking tot klinische symptomen en de chronologische relatie tussen de toediening van het geneesmiddel en de symptomen.
als de medische voorgeschiedenis wijst op een reactie als gevolg van overgevoeligheid, kan de allergietest worden uitgevoerd nadat de patiënt (en zijn/haar ouders of verzorgers) op de hoogte is gebracht van de mogelijke risico ‘ s die ermee gepaard gaan en nadat zij vervolgens toestemming hebben verkregen. Huidtests moeten worden geëvalueerd voor onmiddellijke (1-45min, een gemiddelde van 20min), versnelde (8 uur) en vertraagde (48-72 uur) reacties.
bij onze 10 patiënten vonden we onmiddellijke reacties op A-CL bij kinderen die eerder dezelfde verbinding hadden verdragen. Deze patiënten klaagden over urticaria of urticaria-angio-oedeem enkele uren na aanvang van de A-CL therapie.
in alle gevallen waren specifieke IgE-tests, prick-tests en de ID-test voor bètalactammiddelen negatief. Gevallen (n = 10) bleken tolerant voor orale toediening van doses van 50 mg/kg/dag amoxicilline gedurende 7 dagen. Omdat clavulaanzuur in zijn geïsoleerde vorm niet beschikbaar was, hebben we in alle gevallen de prik-en ID-tests voor A-CL uitgevoerd. Nadat de negativiteit van de huidtest werd aangetoond, kregen de patiënten oraal a-CL (50 mg/kg/dag), waar de eerder genoemde reacties werden onthuld. In overeenstemming met bevindingen gepubliceerd door andere auteurs, vonden we dat er geen extra risico was bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties op andere geneesmiddelen. De patiënten verdroegen amoxicilline zonder enig bewijs van bijwerking.
discussie
een betrouwbare diagnose wordt gecompliceerd, enerzijds door de moeilijkheid om een preparaat te vinden dat uitsluitend clavulaanzuur bevat voor het uitvoeren van de huidtests, en anderzijds door het ontbreken van in vitro tests voor het opsporen van specifieke IgE die geldig zijn voor dit molecuul. Op deze manier is de diagnose gebaseerd op de uitsluiting van gevoeligheid voor amoxicilline na een reactie op A-CL. In dergelijke omstandigheden kunnen we speculeren dat het clavulaanzuur molecuul verantwoordelijk is voor de reactie.
de respons op de huidtest neemt jaarlijks met 10% af na de allergische reactie en 78% van de patiënten met eerdere reacties op penicilline geeft negatieve resultaten in huidtesten uitgevoerd na 10 jaar van het vermijden van deze medicatie. In onze reeks gevallen was de periode tussen de reactie en het uitvoeren van de test ongeveer een jaar, wat ertoe leidt dat men gelooft dat de resultaten van de huidtests accuraat waren, en maakte het niet nodig om de huidtests een maand na provocatie te herhalen om valse negatieven uit te sluiten.Bij een diagnose van allergie voor clavulaanzuur is het noodzakelijk alternatieve therapieën te vinden die het antimicrobiële spectrum van de A-CL-combinatie bestrijken. De kruisreactiviteit tussen penicilline en cefalosporine wordt geschat op 10% voor cefalosporinen van de eerste generatie en op 1-3% voor cefalosporinen van de derde generatie3. In ons geval hebben we oraal toegediend cefuroxim-axetil aanbevolen na een negatief resultaat in huidtesten en bepaling van specifieke IgE voor cefaclor, vanwege het gebrek aan beschikbaarheid van specifieke IgE voor cefuroxim. Gezien het vergelijkbare werkingsspectrum van clavulaanzuur en cefuroximaxetil bij die infecties waarvoor clavulaanzuur de eerste optie is, kan dit laatste medicijn daarom als alternatief worden voorgeschreven4,5.
vanwege de null kruisactiviteit van clavulaanzuur met andere bètalactamasen kunnen we, zodra de tolerantie voor amoxicilline is bevestigd, de selectieve vermijding van clavulaanzuur aanbevelen.
samengevat wijzen we erop dat: 1) hoewel allergie voor clavulaanzuur zelden voorkomt, moet dit molecuul in verdenking worden gehouden bij het bestuderen van de oorzaak van een bijwerking op amoxicilline/clavulaanzuur. 2) We kunnen overgevoeligheid voor clavulaanzuur bevestigen door een positieve orale uitdaging aan amoxicilline-clavulaanzuur en amoxicilline tolerantie daarna. 3) Gezien de verwaarloosbare kruisreactiviteit van clavulaanzuur met andere bètalactamasen, is het niet nodig om de rest van de antibiotica die tot dezelfde familie behoren, te verbieden.