OMIM Entry – * 185430-CLUSTERIN; CLU

TEXT

Murphy et al. (1988) beschreef een nieuw serumeiwit, SP-40,40, met behulp van een reeks monoklonale antilichamen gericht op de immuunafzetting-bevattende glomerulaire keldermembranen van een patiënt met membraneuze glomerulonefritis. Het eiwit bleek een normaal bestanddeel van menselijk bloed te zijn. Het bestaat uit twee 40-KD ketens, alfa en beta, covalent verbonden door disulfidebindingen. Zij stelden vast dat SP-40,40 een lid van het menselijke complement systeem is door rechtstreeks zijn aanwezigheid binnen de S-eiwithoudende oplosbare variant van het C5B-9 complex, SC5b-9 aan te tonen. SP-40,40 wordt ook genoemd complementlysis inhibitor of clusterin. Het fungeert als controlemechanisme van de aanvullingscascade; specifiek, verhindert het de binding van een complex C5B-C7 aan het membraan van de doelcel en op deze manier remt complement-gemedieerde cytolyse.

Kirszbaum et al. (1989) een cDNA gekloond voor het SP-40,40 eiwit. Zij toonden aan dat de 2 kettingen in één enkel open lezingskader op hetzelfde mRNA molecuul worden gecodeerd, die erop wijzen dat een precursorproteã ne postsynthetisch door de proteolyse van minstens 1 peptide band rijpt. Zij vonden dat de opeenvolging van SP-40,40 precursor 77% identiteit met rat gesulfateerde glycoproteïne-2 (SGP2) heeft, die het belangrijkste afgescheiden product van Sertoli cellen is. Zij toonden de aanwezigheid van SP-40,40 in menselijk zaadplasma aan op niveaus die vergelijkbaar zijn met die in serum, wat erop wijst dat SP-40,40 en SGP2 serum en zaadvormen van hetzelfde eiwit zijn. Een opeenvolging van 23 aminozuren binnen de BÃ ta-keten van SP-40,40 toonde significante homologie aan overeenkomstige segmenten in C7, C8, en C9. De bevindingen van Kirszbaum et al. (1989) document a link between the immune and reproductive systems.

O ‘ Bryan et al. (1990) rapporteerde de zuivering en karakterisering van menselijk zaadclusterine. Er is reden om aan te nemen dat testosteron-onderdrukte prostaatboodschap-2 wordt gecodeerd door hetzelfde gen (Purrello et al., 1991). De vergelijking van de veelvoudige functies stelt betrokkenheid van deze proteã ne in de cascade van gebeurtenissen voor die tot geprogrammeerde celdood leiden. Apolipoproteïne J is een andere naam voor het humane analoog van het ratteneiwit SGF2. De primaire structuur werd afgeleid door de Silva et al. (1990) gebruikend de gecombineerde strategieën van eiwit rangschikkend en cDNA het klonen en rangschikkend. Het is een 70-kD eiwit geassocieerd met high-density lipoproteins (HDL) in menselijk plasma. Er is een enkele kopie van het apoj-gen in het genomen van mensen en muizen. De proteã ne wordt samengesteld als 427 aminozuurpolypeptide dat posttranslationally bij een interne band tussen arg205 en ser206 wordt gespleten. Twee subeenheden, Alfa (34 tot 36 kD), overeenkomend met residuen 1-205, en bèta (36 tot 39 kD), overeenkomend met residuen 206-427, worden geassocieerd door middel van disulfidebindingen. Studies toonden aan dat de alfa-en bèta-subeenheden zijn afgeleid van een gemeenschappelijke precursor door proteolytische splitsing en dat de subeenheden, hoewel verschillend, beperkte gebieden van homologie hebben. De Silva et al. (1990) vond APOJ mRNA (1.9 kb) in alle op één na onderzochte weefsels. Zijn concentratie was relatief hoog in hersenen, eierstok, testis, en lever, lager in hart, milt, long, en borst, en afwezig in T-lymfocyten. Apolipoproteïne J is verschillend van andere bekende apolipoproteïnen in molecuulgewicht, subeenheid structuur, en iso-elektrisch punt.

door Zuidelijke analyse van somatische celhybriden, Purrello et al. (1991) concludeerde dat één enkel gen verantwoordelijk is voor de veelvoudige functies van gesulfateerd glycoproteïne-2 en dat het sgp2-gen zich op menselijk chromosoom 8 bevindt. Slawin et al. (1990) bracht ook SGP2 in kaart aan chromosoom 8 door Zuidelijke analyse van hamster-menselijke hybride cellijnen. Ook Tobe et al. (1991) bracht het CLI-gen in kaart aan menselijk chromosoom 8 door vlek vlek hybridisatie van stroom-gesorteerde chromosomen gebruikend een cDNA-sonde.

Dietzsch et al. (1992) regionaliseerde het gen tot 8p21-p12 door isotopische in situ hybridisatie. Door fluorescentie in situ hybridisatie, Fink et al. (1993) toonde aan dat CLI zich bevindt op 8p21, proximaal aan het lipoproteïne lipase gen (238600). Ze citeerden informatie die suggereert dat het CLI-gen een kandidaat-gen kan zijn dat vatbaarheid voor atherosclerose bepaalt.

met behulp van Rflv ’s (restriction fragment length variations) voor interspecies linkage analysis, Birkenmeier et al. (1993) aangetoond dat Muis Cli gen zich op chromosoom 14.

door het isoleren en karakteriseren van 3 gedeeltelijk overlappende kosmide klonen, Fink et al. (1993) stelde de volledige fysieke kaart van het clusterin gen vast die ongeveer 20 kb beslaat.

Wong et al. (1994) meldde dat het CLU gen is georganiseerd in 9 exonen, variërend in grootte van 47 bp (exon 1) tot 412 bp (exon 5), en verspreid over een gebied van 16.580 bp. De Zuidelijke analyse en de fluorescentiekruising in situ gaven aan dat het clusteringen in enig exemplaar aanwezig is.

zie review of Jenne and Tschopp (1992). Clusterin mRNA wordt heterogeen verdeeld in het centrale zenuwstelsel met de hoogste niveaus in ependymale cellen, evenals in sommige neuronen van de hypothalamus, hersenstam, hebenula, en ventrale hoorn van het ruggenmerg. Er is verondersteld te worden betrokken bij de lopende synaps omzet (Danik et al., 1993). Wong et al. (1993) veronderstelde dat clusterin een zelfmoordgen kan zijn dat actief is in geprogrammeerde celdood. Dragunow et al. (1995) bestudeerde expressie van clusterin immunoreactiviteit na inductie van status epilepticus. Massieve clusterine-achtige immunoreactiviteit werd waargenomen in CA1 piramidale cellen en dentaat hilar neuronen, beide neuronale populaties bestemd om te sterven na status epilepticus.

Duguid et al. (1989) vond dat SGP2 mRNA op hoge niveaus in degenererende hippocampus van individuen met de ziekte van Alzheimer of Oogstziekte wordt samengesteld. Bertrand et al. (1995) gebruikte Western blot analyse om niveaus van apolipoprotein E en apolipoprotein J (clusterin) in de hersenen van de ziekte van Alzheimer proefpersonen te onderzoeken. De alleldosis van apolipoproteïne E4 was gecorreleerd met de verlaging van de APOE-spiegels en een verhoging van de apolipoproteïne J-spiegels (clusterine), wat wijst op compenserende inductie van apoJ door proefpersonen met lage APOE-spiegels.

in een reeks dierproeven, Navab et al. (1997) toonde aan dat de verhouding van APOJ tot PON (168820) verhoogd was in vette streak-gevoelige muizen die een atherogeen dieet kregen, in APOE knockout muizen op een chow dieet, in LDL receptor knockout muizen op een cholesterol-verrijkte dieet, en in vette streak-gevoelige muizen die met licht geoxideerd LDL werden geïnjecteerd die een chow dieet kregen. Studies bij mensen toonden aan dat de APOJ/PON-ratio significant hoger was dan die van de controlegroep bij 14 normolipemische patiënten met coronaire hartziekte bij wie de cholesterol/HDL-ratio niet significant verschilde van die van de controlegroep.

Ostermeier et al. (2004) toonde aan dat menselijke mannelijke gameten meer overgaan op de eicel dan alleen het haploïde mannelijke genoom-vaderlijke mRNA ‘ s worden ook geleverd aan het ei bij de bevruchting. Ostermeier et al. (2004) gebruikt RT-PCR om te identificeren welke transcripten aanwezig zijn in menselijke spermatozoa, maar niet in onbevruchte menselijke oöcyten en geïdentificeerd 6 kandidaten. De implicatie is dat de spermatozoa deze transcripten leveren aan het oolasma bij de bevruchting. Met behulp van de Zona-vrije hamster ei/menselijk sperma penetratie assay om deze mogelijkheid te onderzoeken, Ostermeier et al. (2004) consequent gedetecteerd alleen protamine-2 (182890) en clusterin transcripten in spermatozoa, zygoten, en in de positieve controle, en niet in hamster oocytes of in de negatieve controle. Deze resultaten toonden aan dat spermatozoa RNAs leveren aan de eicel bij de bevruchting. Ostermeier et al. (2004) stelde voor dat sperma RNAs belangrijk in vroege zygotische en embryonale ontwikkeling zou kunnen zijn en dat zij de sleutel tot meer succesvolle somatisch-cel kernoverdracht of tot de identificatie van mannelijke-afgeleide factoren die aan idiopathische onvruchtbaarheid ten grondslag liggen kunnen houden. CLU is overexpressie bij humane prostaatkanker, borstkanker en plaveiselcelcarcinomen, en onderdrukking van CLU maakt deze cellen gevoelig voor chemotherapeutische geneesmiddelgemedieerde apoptose. Zhang et al. (2005) vond dat intracellulaire CLU remde apoptose door zich te bemoeien met Bax (600040) activering in mitochondriën. CLU interageerde specifiek met BAX die door chemotherapeutische drugs bouwkundig werd veranderd,en de interactie remde BAX-bemiddelde apoptose. Zhang et al. (2005) concludeerde dat verhoogde Clu-niveaus in menselijke kanker oncogene transformatie en tumorprogressie kunnen bevorderen door zich te bemoeien met BAX proapoptotische activiteiten.

Zenkel et al. (2006) leverde bewijsmateriaal voor een selectieve downregulation van uitdrukking van clusterin in anterieure segment weefsels en beduidend verminderde waterige niveaus van clusterin in ogen van patiënten met pseudoexfoliation syndroom (XFS; 177650). De expressie van clusterin werd significant downregulated door tgfb1 (190180) in vitro, het verstrekken van een mogelijke verklaring voor deze downregulation. Zenkel et al. (2006) suggereerde dat de accumulatie van het kenmerkende pathologische matrixproduct in XFS ogen gedeeltelijk kan voortvloeien uit stress-geïnduceerde eiwitmisfolding en aggregatie bevorderd door een tekort aan clusterine.

door middel van isoelectrische focusseer-en immunoblottechnieken, Kamboh et al. (1991) toonde een gemeenschappelijk 2-allel polymorfisme in populaties met Afrikaanse voorouders. APOJ bleek monomorf te zijn in Amerikaanse blanken, Amerindianen, Eskimo ‘ s en Nieuw-Guinea. In Amerikaanse zwarten waren de frequenties van de apoj*1 en APOJ * 2 allelen respectievelijk 0,76 en 0,24; in Nigeriaanse zwarten waren deze waarden respectievelijk 0,72 en 0,28. Ze vonden geen significante invloed van het apoj polymorfisme op totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, HDL3-cholesterol, HDL2-cholesterol, VLDL-cholesterol en triglyceriden.

voor de bespreking van een mogelijk verband tussen variatie in het CLU-gen en de ziekte van Alzheimer, zie 104300.

na neonataal hypoxisch-ischemisch hersenletsel bij muizen (een model van cerebrale parese) zijn er aanwijzingen voor apoptotische veranderingen zoals activering van neuronale caspase-3 (600636), evenals een accumulatie van clusterine in stervende neuronen. Han et al. (2001) genereerde muizen met een tekort aan clusterine door gerichte verstoring. Clusterine – / – muizen hadden 50% minder hersenletsel na neonatale hypoxie-ischemie. De afwezigheid van clusterine had geen effect op de activering van caspase-3, en de accumulatie van clusterine en de activering van caspase-3 colocaliseerden niet naar dezelfde cellen. Studies met gekweekte corticale neuronen toonden aan dat exogeen gezuiverd astrocyt-uitgescheiden clusterine zuurstof/glucose-deprivatie-geïnduceerde necrotische dood verergerde. Han et al. (2001) concludeerde dat clusterin een therapeutisch doel kan zijn om niet-caspase-afhankelijke neuronale dood na acuut hersenletsel te moduleren.

ApoJ wordt geïnduceerd bij myocarditis en tal van andere ontstekingsletsels. Om zijn vermogen te testen om door myosine geïnduceerde auto-immune myocarditis te wijzigen, McLaughlin et al. (2000) genereerde apoJ-deficiënte muizen. Deficiënte en wildtype muizen vertoonden een vergelijkbaar begin van myocarditis. Bovendien werden autoantilichamen tegen het primaire antigeen cardiale myosine in dezelfde mate geïnduceerd. Hoewel dezelfde verhouding van uitgedaagde muizen een zekere mate van inflammatoir infiltraat vertoonde, was de ontsteking ernstiger bij deze muizen. Inflammatoire laesies waren meer diffuus en uitgebreid bij deficiënte muizen, vooral bij vrouwen. In tegenstelling tot wildtype muizen was de ontwikkeling van een sterke gegeneraliseerde secundaire respons tegen cardiale antigenen bij de deficiënte muizen voorspellend voor ernstige myocarditis. Wildtype muizen met een sterke antilichaamrespons op secundaire antigenen bleken beschermd te zijn tegen ernstige ontsteking. Na het verdwijnen van de ontsteking, apoJ-deficiënte, maar niet wildtype, muizen vertoonden hartfunctiestoornissen en ernstige myocardiale littekenvorming. Deze resultaten suggereren dat apoJ normaal gesproken de progressie van auto-immune myocarditis beperkt en het hart beschermt tegen postinflammatoire weefselvernietiging.

Chen et al. (2003) zocht om kandidaat biomarkers te ontdekken zonder de restrictieve keuze van tellers geplaatst op microarrays, en zonder de biologische complicaties van genetische en omgevingsheterogeniteit. Zij vergeleken door cDNA-aftrekking 2 genetisch aangepaste reeksen muizen, 1 ontwikkelend veelvoudige intestinale neoplasia toe te schrijven aan de mutatie Min in het APC gen en de andere de mutatie-vrije ouderstam, C57BL/6J. één prominente kandidaat biomarker, clusterin, werd dan onderworpen aan een reeks validatiestappen. De opgeheven uitdrukking van clusterin werd gekenmerkt binnen bepaalde gebieden van muriene en menselijke tumors ongeacht tumorstadium, plaats, of wijze van initiatie. De cellen die hoge clusterinniveaus tonen over het algemeen ontbraken differentiatiemarkers en adenomatous polyposis coli antigeen. Tumorcellen die apoptose ondergaan, drukten lage niveaus van clusterine uit. Zijn specifieke uitdrukkingspatronen en correlatie met cellulaire gebeurtenissen tijdens tumorigenesis maakten het tot een nuttig kenmerkend hulpmiddel in de muis en een potentiële bijdrager aan de reeks biomarkers voor vroege opsporing van menselijke darmkanker.

DeMattos et al. (2004) genereerde transgene muizen met een mutatie in het amyloïd voorloper eiwit (APP) (V717F; 104760.0003) die ook nul waren voor apoE (107741), apoJ, of nul voor beide apo genen. De dubbele APO knockout muizen toonden vroeg-begin beta-amyloid depositie beginnend bij 6 maanden oud en een duidelijke verhoging van amyloid depositie in vergelijking met de andere muizen. De amyloïde plaques waren compact en diffuus, thioflavine s-positief (wat wijst op echte fibrillaire amyloïde), en werden verspreid over de hippocampus en sommige delen van de cortex, wat bijdroeg aan neuritische plaques. De bevindingen suggereerden dat apoE en apoJ niet nodig zijn voor amyloïde fibrilvorming. De dubbele APO knockout muizen hadden ook verhoogde niveaus van intracellular oplosbare bèta-amyloid in vergelijking met de andere muizen. Onoplosbare beta-42 was vergelijkbaar met de apoE-nul muizen, wat suggereert dat ApoE een selectief effect heeft op beta-42. Aangezien APP wordt geproduceerd en afgescheiden door neuronen in het CZS en apoE en clusterine worden geproduceerd en afgescheiden voornamelijk door astrocyten in het CZS, vindt de interactie tussen de apolipoproteïnen en bèta-amyloïd plaats in het interstitiële vocht van de hersenen, een extracellulair compartiment dat continu is met de CSF. DeMattos et al. (2004) vond dat apoE-null En apoE/apoJ-null muizen verhoogde niveaus van beta-amyloid in de CSF en interstitiële ruimte hadden, wat suggereert dat apoE, en misschien apoJ, een rol spelen in het reguleren van extracellulaire CNS beta-amyloid klaring onafhankelijk van beta-amyloid synthese. De gegevens suggereren dat, in de muis, apoE en apoJ gezamenlijk onderdrukken beta-amyloid depositie.