OMIM Entry – # 169100 – Char SYNDROME; CHAR

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt vanwege aanwijzingen dat Char syndroom (CHAR) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het tfap2b (601601) gen op chromosoom 6p12.

Davidson (1993) beschreef een grote familie waarin 9 leden in 6 sibships in 3 generaties een patente ductus arteriosus hadden (PDA; zie 607411) in samenhang met ongewone gelaatstrekken, namelijk een breed, hoog voorhoofd, plat profiel en een korte neus met een brede, platte tip. De gelaatstrekken bleken een autosomaal dominant stamboompatroon te volgen met minstens 1 exemplaar van Man-Op-Man transmissie; PDA vertoonde onvolledige penetrantie. PDA werd gemeld door de familie aanwezig te zijn in 2 andere leden, van wie werd gezegd dat de gelaatstrekken en een niet. Pierpoint and Sletten (1994) gebruikte het eponiem Char syndrome voor familiale PDA ‘ s met ongewone gelaatstrekken, waaronder lang philtrum, aflopende palpebrale fissuren en dikke lippen. Ze meldden een nieuwe familie waarin 7 leden PDA hadden. Vroeggeboorte was geen factor in een van deze individuen. PDA was de enige vorm van congenitale hartafwijking aanwezig in familieleden, behalve voor een 8-jarige jongen die een kleine spier ventriculaire septum defect had. Drie generaties werden beïnvloed in een autosomaal dominante stamboom patroon.Sletten and Pierpont (1995) observeerden 7 verwanten in 5 sibships in 3 generaties van een familie met een patente ductus arteriosus en een enigszins ongebruikelijke gezichtsuitdrukking met prominent middengezicht met verlenging van de neus en afvlakking van de neusbrug, wijdverbreide ogen, neergeknoopte oogpissuren, milde ptosis, dikke lippen, en ogenschijnlijk licht laag geplaatste oren. Het patroon kwam overeen met autosomaal dominante overerving, hoewel er geen Man-Op-Man transmissie werd waargenomen. Sletten en Pierpont (1995) gaven een uitgebreid overzicht van meldingen van familiale PDA. Zij wezen op het door Char (1978) gerapporteerde syndroom waarbij patent ductus arteriosus geassocieerd werd met een veel ongebruikelijker gelaat met korte Filtrum, ‘eendenbek’ lippen, ptosis en lage oren. Temple (1992) beschreef dit syndroom ook als het Char syndroom.

Slavotinek et al. (1997) beschreef een familie met PDA, een kenmerkende gezichtsuitdrukking (wenkbrauwflare, korte neus, en ‘duck-bill’ lippen), polydactylie, en vijfde vinger clinodactylie. De gelaatstrekken werden beschouwd als consistent met het CHAR syndroom. Zeven leden van 3 generaties werden getroffen, met 2 gevallen van Man-Op-Man transmissie. Dit was het eerste rapport van geassocieerde polydactylie dat interstitiële type was. De voet van 1 patiënt met 2 tenen aan de vierde middenvoet werd geïllustreerd. Evolutie van het fenotype met de leeftijd werd opgemerkt; de gezichtsbevindingen bij oudere familieleden waren minder uitgesproken en de ‘eendenbek’ lippen minder prominent.

Satoda et al. (1999) afgebeeld karakteristieke gelaatstrekken, waaronder korte Filtrum, prominente lippen, platte neusbrug met omgekeerde nares, en ptosis. Ze illustreerden ook de veranderingen in de hand: afwezige vijfde middelste vingerkootjes met hypoplasie van de vijfde proximale en distale vingerkootjes.

Zannolli et al. (2000) meldde een vader en dochter met Char syndroom. Beide hadden de typische gelaatstrekken en scheelzien en voetafwijkingen. De dochter had ook een patente ductus arteriosus. Beide patiënten hadden supernumeraire Tepels (163700), een bevinding die niet eerder werd beschreven bij het Char-syndroom.

Sweeney et al. (2000) meldde een moeder, zoon en dochter met de typische gelaatstrekken van het Char syndroom. De zoon had symphalangisme van de distale interphalangeale gewrichten van de vijfde vingers met verlies van bovenliggende huidplooien en clinodactylie. De moeder had vergelijkbare digitale functies, en de dochter zou ze hebben gehad, maar werd niet persoonlijk onderzocht door de auteurs.

Mani et al. (2005) bestudeerde een grote 3-generatie familie met Char syndroom (familie K144) waarin er 22 getroffen individuen, waaronder 9 met PDA, facial dysmorfism, en clinodactylie, en 13 die dysmorfologie en clinodactylie zonder PDA toonde. Daarnaast was er 1 verplichte drager die niet penetrant was voor alle functies, en 1 zuigeling stierf in de neonatale periode aan hartfalen, met coarctatie van de aorta, bicuspide aortaklep en een grote PDA. Alle 9 PDA-patiënten, inclusief de overleden baby, werden geboren op voldragen van een normale dracht, en werden gediagnosticeerd tussen de neonatale periode en de leeftijd van 30 jaar. Dus, in deze familie, PDA toonde onvolledige penetrantie, terwijl dysmorfe facies en clinodactylie bewijs van hoge penetrantie toonden. Verdere evaluatie van familieleden bleek extra functies segregeren met de aandoening, met inbegrip van hypodontia in 14 getroffen individuen, die hun primaire tanden behouden en ofwel gedeeltelijk of volledig ontbrak secundaire tanden, en parasomnia in 13, waarbij slaapwandelen geassocieerd met voedselzoekende gedrag. Er waren ook 10 aangetaste familieleden die uitstulpen achterhoofdsbeen met bovenliggende grof haar; in elk geval, de rand van het achterhoofdsbeen had een scherpe rand, suggestief van craniosynostose. Geen van deze extra functies werd waargenomen bij een onaangetast familielid. Mani et al. (2005) bestudeerde ook een aangetaste vader en 2 dochters uit een niet-verwante familie met Char syndroom (familie K145). Alle tentoongestelde PDA, dysmorfe gezichten, en clinodactylie; de zus van de vader werd ook gemeld te worden beïnvloed. Mani et al. (2005) merkte op dat naast vingerklinodactylie, getroffen leden van beide geslachten hadden verschillende graden van clinodactylie van de vierde en vijfde tenen, en syndactylie van de vierde en vijfde tenen werd gezien bij 4 getroffen individuen.

Satoda et al. (1999) uitgevoerd linkage analyse in 2 eerder gemelde multigenerationele geslachten met Char syndroom (Char, 1978; Sletten en Pierpont, 1995). De verbinding werd gevonden met verscheidene polymorfe tellers van DNA die aan 6p21-p12 in kaart brengen. Een maximale 2-punts lod score van 8,39 werd waargenomen met D6S1638 bij theta = 0,00. Haplotype-analyse identificeerde recombinante gebeurtenissen die de locus van het Char-syndroom met hoge waarschijnlijkheid definieerden tot een gebied van 3,1 cM.

Satoda et al. (2000) gebruikte een positionele kandidaat-genstrategie en bracht TFAP2B (601601) in kaart, coderend voor een transcriptiefactor die neurale crestcellen uitdrukt, naar het kritieke gebied van het Char-syndroom en identificeerde heterozygote missense-mutaties die geconserveerde residuen in 2 getroffen families veranderden (601601.0001-601601.0002). Mutante tfap2b-eiwitten gedimeriseerd goed in vitro, maar vertoonden een abnormale binding aan de tfap2-doelsequentie. Dimerisatie van beide mutanten met normale TFAP2B beïnvloedde de transactivatie negatief, wat een dominant-negatief mechanisme demonstreerde. Satoda et al. (2000) concludeerde dat hun werk laat zien dat TFAP2B een rol heeft in ductale, gezichts-en ledemaatontwikkeling en suggereert dat Char syndroom het gevolg is van ontsporing van neurale crest celderivaten.

Zhao et al. (2001) onderzocht 8 patiënten met het Char-syndroom en identificeerde 4 nieuwe mutaties in het tfap2b-Gen; 3 traden op in het basisdomein (601601.0003-601601.0005) en de andere beïnvloedde een behouden PY-motief in het transactivatiedomein (601601.0006). Zhao et al. (2001) vond dat alle 4 mutaties, evenals 2 eerder geïdentificeerde mutaties in het basisdomein, dominant-negatieve effecten hadden wanneer uitgedrukt in eukaryotische cellen. Aangetaste personen met de mutatie met het PY-motief hadden een hoge prevalentie van patent ductus arteriosus, maar slechts milde gezichts-en handafwijkingen in vergelijking met personen met basisdomein – (DNA-bindende) mutaties. De auteurs concludeerden dat deze correlatie het bestaan van tfap2-coactivatoren ondersteunt die weefselspecificiteit hebben en belangrijk zijn voor ductale ontwikkeling, maar minder kritisch voor craniofaciale en ledemaatontwikkeling.

in een grote familie van 3 generaties die autosomaal dominant Char syndroom segregeren, Mani et al. (2005) identificeerde heterozygositeit voor een splice site mutatie (601601.0007) in het tfap2b gen dat gesegregeerd met ziekte in de familie en werd niet gevonden in 200 ongerelateerde controlechromosomen. Daarnaast werd heterozygositeit voor een verschillende splice site mutatie in TFAP2B geïdentificeerd in een niet-verwante familie met Char syndroom. De auteurs merkten op dat, in tegenstelling tot eerder gemelde dominant-negatieve tfap2b-mutaties bij het Char-syndroom, het mechanisme van de ziekte bij deze 2 soorten waarschijnlijk haploinsufficientie was.