oefening als gemiddelde ter bestrijding van low-Grade systemische ontsteking

Abstract

chronische niet-communicabele ziekten (CNCDs), waaronder hart-en vaatziekten, sommige vormen van kanker, bijvoorbeeld darmkanker, borstkanker en type 2 diabetes, bereiken wereldwijd epidemische proporties. Het is nu duidelijk geworden dat low-grade chronische ontsteking is een belangrijke speler in de pathogenese van de meeste CNCD ‘ s. Gezien het feit dat regelmatige lichaamsbeweging bescherming biedt tegen alle oorzaken van mortaliteit, voornamelijk door bescherming tegen atherosclerose en insulineresistentie, stellen wij voor dat lichaamsbeweging een aantal van zijn gunstige gezondheidseffecten kan uitoefenen door ontstekingsremmende acties te induceren. Onlangs werd IL-6 geïntroduceerd als de eerste myokine, gedefinieerd als een cytokine, die wordt geproduceerd en vrijgegeven door het samentrekken van skeletspiervezels, die zijn effecten uitoefent in andere organen van het lichaam. Wij stellen voor dat skeletspieren een endocriene orgaan zijn en dat myokines betrokken kunnen zijn bij het bemiddelen van de gunstige effecten tegen CNCDs geassocieerd met lage-grade ontsteking.

1. Inleiding

chronische niet-overdraagbare ziekten (CNCD ‘ s), waaronder hart-en vaatziekten (voornamelijk hartziekten en beroertes), sommige vormen van kanker, chronische ademhalingsaandoeningen en diabetes type 2, treffen mensen van alle nationaliteiten en klassen en bereiken wereldwijd epidemische proporties .

CNCD ‘ s veroorzaken wereldwijd het grootste aandeel van overlijden en invaliditeit, goed voor ongeveer 60% van alle sterfgevallen wereldwijd. Ongeveer 80% van de sterfgevallen door chronische ziekten komt voor in lage-en middeninkomenslanden en is verantwoordelijk voor 44% van de vroegtijdige sterfgevallen wereldwijd. Geschat wordt dat het aantal sterfgevallen ten gevolge van deze ziekten het dubbele is van het aantal sterfgevallen ten gevolge van een combinatie van infectieziekten (waaronder HIV/AIDS, tuberculose en malaria), moeder-en perinatale aandoeningen en voedingstekorten .

vanuit een historisch perspectief werd ontsteking beschouwd als de natuurlijke gastheerrespons op een acute infectieuze episode, terwijl chronische ontsteking werd beschouwd als een teken van chronische infectie. Het is nu duidelijk geworden dat low-grade chronische ontsteking is een belangrijke speler in de pathogenese van de meeste Ncdc ‘ s. Er is een toenemende appreciatie van de rol van ontsteking zowel in de pathogenese van atherosclerose als als belangrijke factor in insulineresistentie geweest . Low-grade chronische ontsteking wordt gekenmerkt door verhoogde systemische niveaus van sommige cytokines en c-Reactieve proteïne (CRP) en een aantal studies hebben een associatie bevestigd tussen low-grade systemische ontsteking aan de ene kant en atherosclerose en type 2 diabetes aan de andere kant .

fysieke inactiviteit is geïdentificeerd als een sterkere voorspeller van deze chronische ziekten dan risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes en obesitas voor mortaliteit ongeacht de oorzaak . Bovendien lijkt regelmatige lichaamsbeweging te beschermen tegen vroegtijdige sterfte, onafhankelijk van obesitas .

regelmatige lichaamsbeweging biedt bescherming tegen, en kan nuttig zijn als behandeling voor een grote verscheidenheid aan chronische ziekten die geassocieerd worden met lichte ontsteking . De beschermende effecten van regelmatige lichaamsbeweging tegen ziekten zoals hart-en vaatziekten, diabetes type 2, darmkanker en borstkanker zijn uitgebreid onderzocht .

recente bevindingen tonen aan dat fysieke activiteit een verhoging van de systemische spiegels van een aantal cytokines met ontstekingsremmende eigenschappen veroorzaakt en skeletspieren zijn onlangs geïdentificeerd als een endocriene orgaan, dat cytokines (ook myokines genoemd) produceert en afgeeft .

de ontdekking van samentrekkende spieren als een cytokine-producerende orgaan opent een nieuw paradigma; skeletspieren is een endocriene orgaan dat, door samentrekking, de productie en afgifte van myokines stimuleert, wat het metabolisme kan beïnvloeden en de cytokineproductie in weefsel en organen kan wijzigen.

2. Chronische laaggradige systemische ontsteking en de gevolgen

als reactie op een acute infectie of trauma zullen de cytokines en cytokineremmers toenemen . De initiële cytokines zoals ze in de circulatie verschijnen in relatie tot een acute infectie bestaan uit de volgende: TNF-, IL-1 -, IL-6 -, IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) en oplosbare TNF-receptoren (sTNF-R) en IL-10. De systemische respons die bekend staat als de acute-faserespons omvat de productie van een groot aantal hepatocyt-afgeleide acute faseproteã nen, zoals C-reactieve proteã ne (CRP) die bekend staat als een gevoelige marker van systemische ontsteking. De respons kan worden nagebootst door de injectie van de cytokines TNF-, IL-1 en IL-6 in proefdieren of mensen . Chronische laaggradige systemische ontsteking werd gekarakteriseerd door een 2-tot 3-voudige verhoging van de systemische concentraties van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines, natuurlijk voorkomende cytokineantagonisten en het acutefasereactant C-reactief eiwit (CRP) . In het laatste geval zijn de stimuli voor de cytokineproductie niet bekend, maar aangenomen wordt dat de oorsprong van TNF bij chronische low-grade systemische ontsteking voornamelijk het vetweefsel is .

type 2 diabetes, obesitas en cardiovasculaire aandoeningen zijn gerelateerd aan een toestand van low-grade systemische ontsteking . Ondanks het feit dat de veranderingen in acute-fase reactanten veel kleiner zijn dan die bij acute infecties, wordt de chroniciteit van lage-grade ontsteking sterk geassocieerd met toenemende leeftijd, levensstijl factoren zoals roken en obesitas, samen met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten en type 2 diabetes . In verschillende studies is aangetoond dat plasmaconcentraties van IL-6 en TNF het risico op myocardinfarct voorspellen , en CRP is naar voren gekomen als een bijzonder sterkere onafhankelijke risicofactor voor hart – en vaatziekten dan het lipoproteïne-cholesterolgehalte met lage dichtheid .

3. De directe metabole rollen van TNF

groeiend bewijs suggereert dat TNF – een directe rol speelt bij het metabool syndroom, via het directe effect van TNF – op insulinesignalen . Patiënten met diabetes vertonen een hoge expressie van TNF – in skeletspieren en in plasma, en het is waarschijnlijk dat vetweefsel, dat TNF-produceert, de belangrijkste bron is van het circulerende TNF- .Een aantal studies wijst er dus op dat verhoogde TNF – niet secundair is aan de pathologische aandoeningen geassocieerd met insulineresistentie, maar dat TNF – een directe pathogene rol speelt in het glucosemetabolisme . Na aanpassing voor meerdere verstorende factoren, waaronder IL-6, worden hoge plasma-TNF-concentraties geassocieerd met insulineresistentie .

in gekweekte cellen induceert TNF insulineresistentie door een verhoogde serinefosforylering van insulinereceptor substraat-1 (IRS-1), wat vervolgens IRS-1 omzet in een remmer van insulinereceptortyrosinekinase-activiteit .Van TNF – is aangetoond dat het een direct (insuline-onafhankelijk) effect heeft op s6k en ERK-1/2 in gekweekte cellen .

daarnaast is bewijs verkregen voor een directe rol van TNF – in insuline resistentie bij mensen in vivo . Wanneer TNF-werd toegediend aan gezonde mensen, ontdekten we dat TNF – insulineresistentie induceert in skeletspieren, zonder een effect op de endogene glucoseproductie. TNF-verstoorde direct de glucoseopname en het metabolisme door de insulinesignaaltransductie te wijzigen. TNF-alfa-infusie verhoogde fosforylering van P70 S6-kinase, extracellulair signaalgereguleerd kinase-1/2 en c-Jun NH(2)-terminaal kinase, gelijktijdig met verhoogde serine en verminderde tyrosinefosforylering van insulinereceptorsubstraat-1. Deze signaaleffecten werden geassocieerd met een verstoorde fosforylering van AKT-substraat 160, de meest proximale stap die is geïdentificeerd in de canonieke insuline signaalcascade die GLUT4-translocatie en glucoseopname reguleert. Overmatige concentraties van TNF-alfa reguleren dus de insulinesignalering en de glucoseopname door het hele lichaam bij de mens negatief.Bovendien werd onlangs aangetoond dat TNF-alfa-infusie de lipolyse in het hele lichaam met 40% verhoogt met een gelijktijdige toename van de FFA-klaring, maar zonder veranderingen in FFA-opname, afgifte of oxidatie van skeletspieren .

de bevindingen met betrekking tot een effect van TNF op zowel het glucosemetabolisme als het vetmetabolisme geven een direct moleculair verband tussen low-grade systemische ontsteking en het metabool syndroom .

4. De directe metabole rol van IL-6

met betrekking tot IL-6 is de rol van IL-6 in insulineresistentie zeer controversieel. Bij mensen kunnen circulerende IL-6-spiegels al dan niet in verband worden gebracht met insulineresistentie.

infusie van recombinant humaan (rh) IL-6 in gezonde mensen in rust beïnvloedt de glucoseopname van het hele lichaam, de onderste ledematen of de subcutane opname van vetweefsel of de endogene glucoseproductie niet . Wanneer diabetespatiënten een rhIL-6-infusie kregen, daalden de plasmaconcentraties van insuline tot niveaus vergelijkbaar met die in leeftijd en BMI (body mass index)-overeenkomende gezonde controles, wat erop wijst dat de IL-6 de insulinegevoeligheid verhoogde .

In vitro studies tonen aan dat IL-6 insulineresistentie kan induceren in geïsoleerde 3T3-L1-adipocyten en bij muizen . De IL-6-dosis die in de laatste studies werd toegepast, was echter suprafysiologisch en is daarom waarschijnlijk niet relevant voor de menselijke fysiologie. Interessant, IL-6 knockout muizen ontwikkelen verminderde glucosetolerantie die door IL-6 wordt teruggedraaid. De accumulerende gegevens suggereren dus dat IL-6 de glucoseopname in myocyten verhoogt .

uit een aantal studies blijkt dat IL-6 zowel de lipolyse als de vetoxidatie verbetert . In overeenstemming met dit idee, Wallenius et al. 2002 toonde aan dat IL-6 deficiënte muizen volwassen obesitas en insulineresistentie ontwikkelden. Bovendien was er bij de behandeling van de muizen met IL-6 een significante afname van de lichaamsvetmassa bij de IL-6 knockout, maar niet bij de wild-type muizen. Onlangs hebben we aangetoond dat IL-6 de glucose-infusiesnelheid en glucose-oxidatie verhoogde zonder de onderdrukking van endogene glucoseproductie te beïnvloeden tijdens een hyperinsulinemische euglycemische klem bij gezonde mensen. Infusie van rhIL-6 in gezonde mensen om fysiologische concentraties van IL-6 te verkrijgen verhoogde lipolyse in afwezigheid van hypertriacylglyceridemie of veranderingen in catecholamines, glucagon, insuline, of om het even welke nadelige gevolgen bij gezonde individuen evenals patiënten met type 2 diabetes . Deze bevindingen, samen met celcultuurexperimenten die aantonen dat IL-6 alleen duidelijk zowel lipolyse als vetoxidatie verhoogt, identificeren IL-6 als een nieuwe lipolytische factor.

samen is het duidelijk dat in vivo studies bij mensen weinig of geen bewijs leveren dat IL-6 een directe speler is in het metabool syndroom.

5. TNF / IL-6-interactie

van belang, terwijl bekend is dat zowel TNF – als IL-6 lipolyse induceren , lijkt alleen IL-6 vetoxidatie te induceren . Gezien de verschillende biologische profielen van TNF – en IL-6, en gezien het feit dat TNF – de afgifte van IL-6 kan veroorzaken, stelt één theorie dat het van vetweefsel afgeleide TNF-dat eigenlijk de “driver” achter het metabool syndroom is en dat lokaal geproduceerd TNF – verhoogde systemische niveaus van IL – 6 veroorzaakt.

6. Cytokinerespons op lichaamsbeweging

hoewel een acute periode van lichamelijke activiteit gepaard gaat met responsen die in veel opzichten vergelijkbaar zijn met die welke worden geïnduceerd door infectie en sepsis, zijn er enkele belangrijke verschillen in de cytokinerespons op lichaamsbeweging ten opzichte van die welke worden opgewekt door ernstige infectie . Het opvallende verschil tussen lichaamsbeweging en sepsis met betrekking tot cytokine responsen is dat de klassieke pro – inflammatoire cytokines, TNF-en IL-1, in het algemeen niet toenemen met lichaamsbeweging.

gewoonlijk is IL-6 het eerste cytokine dat tijdens inspanning in de circulatie aanwezig is, en het uiterlijk van IL-6 in de circulatie is veruit het duidelijkst en het uiterlijk gaat vooraf aan dat van de andere cytokines. Het niveau van circulerende IL-6 neemt exponentieel toe (tot 100 keer) als reactie op oefening, en neemt af in de post-exercise periode .

samen veroorzaakt lichaamsbeweging voornamelijk een toename van IL-6, gevolgd door een toename van IL-1ra en IL-10. De IL-6 reactie op oefening is onlangs herzien . Een duidelijke toename van circulerende niveaus van IL-6 na inspanning zonder spierbeschadiging is een opmerkelijk consistente bevinding geweest. De grootte waarmee plasma IL-6 toeneemt is gerelateerd aan de inspanningsduur, intensiteit en spiermassa die betrokken zijn bij het mechanische werk .

7. Anti-inflammatoire effecten van IL-6

interleukine-6 wordt meestal geclassificeerd als een pro-inflammatoir cytokine, hoewel gegevens ook suggereren dat IL-6 en IL-6-gereguleerde proteïnen in de acute fase ontstekingsremmend en immunosuppressief zijn en de respons in de acute fase negatief kunnen reguleren .

een aantal studies heeft aangetoond dat werkende spieren IL-6 produceren. Aldus vertonen spierbiopten verkregen voor en na inspanning bij mensen en ratten zeer weinig IL-6 mRNA in rustende spieren, maar tot een 100-voudige toename in het uitoefenen van skeletspieren . Bovendien is aangetoond dat het IL-6-eiwit tot expressie komt in samentrekkende spiervezels en dat IL-6 tijdens inspanning vrijkomt uit skeletspieren . Gegevens suggereren dat IL-6 remmende effecten uitoefent op TNF – en IL-1-productie. IL-6 remt lipopolysaccharide (LPS)-geïnduceerde TNF – productie zowel in gekweekte humane monocyten als in de humane monocytaire lijn U937 , en de TNF – spiegels zijn aanzienlijk verhoogd in anti-IL-6-behandelde muizen en in IL-6-deficiënte knockout muizen , wat erop wijst dat circulerend IL-6 betrokken is bij de regulering van TNF – spiegels. Bovendien remt rhil-6-infusie de door endotoxine geïnduceerde toename van de circulerende TNF – spiegels bij gezonde mensen . Bovendien stimuleert IL-6 de afgifte van oplosbare TNF – receptoren, maar niet van IL-1 en TNF-, en blijkt het de primaire inductor te zijn van de hepatocyt-afgeleide acute-fase-eiwitten, waarvan vele ontstekingsremmende eigenschappen hebben.

de door inspanning geïnduceerde verhoging van de IL-6-plasmaspiegels wordt gevolgd door verhoogde circulerende spiegels van bekende anti-inflammatoire cytokines zoals IL-1ra en IL-10 .Er is gesuggereerd dat IL-6 insulineresistentie bevordert vanwege de observatie dat IL-6 in plasma vaak verhoogd is bij patiënten met een metabole aandoening .Uit een simplistisch fysiologisch oogpunt lijkt het paradoxaal dat een werkende spier een factor vrijmaakt die de insulinesignalering remt wanneer de insulinegevoeligheid in de periode onmiddellijk na de inspanning wordt verhoogd .

8. Ontstekingsremmende effecten van inspanning

een aantal studies suggereren dat regelmatige lichaamsbeweging ontstekingsremmende effecten heeft. Cross-sectionele studies tonen een verband aan tussen fysieke inactiviteit en low-grade systemische ontsteking bij gezonde proefpersonen , bij ouderen en bij patiënten met claudicatio intermittens . Bovendien, de bevinding in longitudinale studies dat regelmatige training leidt tot een vermindering van CRP-niveau suggereert dat de fysieke activiteit als zodanig systemische low-grade ontsteking kan onderdrukken .

om te onderzoeken of acute lichaamsbeweging een echte anti-inflammatoire respons induceert, werd een model van “low-grade inflammatory” opgesteld waarin we een lage dosis Escherichia coli endotoxine injecteerden bij gezonde vrijwilligers die gerandomiseerd waren naar rust of lichaamsbeweging vóór toediening van endotoxine. Bij proefpersonen in rust induceerde endotoxine een 2-tot 3-voudige verhoging van de circulerende TNF-spiegels. Wanneer de proefpersonen daarentegen 3 uur ergometercycli uitvoerden en de endotoxine bolus na 2,5 uur kregen, was de TNF – respons volledig afgestompt. Bovendien kan het effect van lichaamsbeweging worden nagebootst door infusie van IL-6, wat suggereert dat IL-6 betrokken kan zijn bij het bemiddelen van de ontstekingsremmende effecten van lichaamsbeweging .

9. Conclusie

regelmatige lichaamsbeweging beschermt tegen ziekten geassocieerd met chronische laaggradige systemische ontsteking. Spiercontractie-geïnduceerde factoren, zogenaamde myokines, kunnen betrokken zijn bij het bemiddelen van de gezondheidsbevorderende effecten van lichaamsbeweging en spelen een belangrijke rol in de bescherming tegen CNCDs, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, sommige kanker, en type 2 diabetes. In het bijzonder kan het langetermijneffect van lichaamsbeweging tot op zekere hoogte worden toegeschreven aan de ontstekingsremmende reactie die wordt opgewekt door een acute oefening, die gedeeltelijk wordt gemedieerd door spier-afgeleid IL-6 . De mogelijkheid bestaat dat, met regelmatige lichaamsbeweging, de anti-inflammatoire effecten van een acute oefening zal beschermen tegen chronicsystemic low-grade ontsteking en bieden daardoor bescherming tegen insulineresistentie en de ontwikkeling van atherosclerose, maar een dergelijk verband tussen de acute effecten van lichaamsbeweging en de voordelen op lange termijn is nog niet bewezen. Gezien het feit dat het atherosclerotische proces wordt gekenmerkt door ontsteking, een alternatieve verklaring zou zijn dat regelmatige lichaamsbeweging, die bescherming biedt tegen atherosclerose, indirect biedt bescherming tegen vasculaire ontsteking en dus systemische low-grade ontsteking.

erkenningen

het Centrum voor ontsteking en metabolisme (CIM) wordt ondersteund door een subsidie van de Deense National Research Foundation (nr. 02-512-55). Het onderzoek van de auteurs werd verder gesteund door de Deense Raad voor medisch onderzoek en de Commissie van de Europese Gemeenschappen (Contract nr. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESE). Het Copenhagen Muscle Research Centre wordt ondersteund door subsidies van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken en de Universiteit van Kopenhagen.