Behandling Av Fedme hos Barn og Ungdom | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, Nj) er et biguanidderivat som brukes til behandling av diabetes mellitus type 2 hos voksne og barn over 10 år.30 Overflødig kroppsfett er assosiert med insulinresistens og dysglykemi og kan forutsi utviklingen av type 2 diabetes og / eller metabolsk syndrom hos barn.31-33 metformin aktiverer adenosinmonofosfataktivert proteinkinase for å redusere hepatisk glukoseproduksjon, redusere intestinal glukoseabsorpsjon og øke insulinfølsomheten ved hjelp av forbedret perifert glukoseopptak og utnyttelse.30 i Tillegg hemmer metformin fettcellelipogenese og kan redusere matinntaket ved å øke et glukogenlignende peptid.34 selv om metformin ikke ER FDA-godkjent for behandling av pediatrisk fedme, har det blitt evaluert i flere små kliniske studier for vektreduksjon hos barn og ungdom som er overvektige, overvektige med hyperinsulinemi, eller som har fått overdreven vekt sekundært til behandling med et atypisk antipsykotisk middel. Tabell 2 oppsummerer bruk av metformin til behandling av fedme hos barn og ungdom.35-48

I 2006 ble det gjennomført en crossover-studie for å evaluere effekten på kroppssammensetning og insulinfølsomhet hos 28 barn og ungdom (gjennomsnittsalder, 12,5 ± 2,2 år) som ble henvist til en endokrin klinikk for fedme (baseline BMI, 35,2 ± 5,1 kg/m2) og klinisk mistanke om insulinresistens.35 av pasientene inkludert i studien, 89% hadde en familiehistorie med metabolsk syndrom samt acanthosis nigricans. Pasientene fikk metformin eller placebo i 6 måneder, hver med en 2-ukers utvaskingsperiode mellom medisiner. Ingen diett-eller livsstilsendringer ble implementert. Metformin hadde større effekt enn placebo på vekt (-4,35 kg, p=0,02), BMI (-1,3 kg/m2, p=0,002), livvidde (-2,8 cm, p=0,003) og subkutant abdominalt fettvev (-52,5 cm2, p=0,002). Ingen signifikante fordeler for insulinfølsomhet ble imidlertid observert, selv om en gunstig behandlingseffekt ble observert for fastende insulin (-2,2 me / L, p=0,011) og fastende glukose (-0,2 mmol/L, p=0,048).

en annen studie inkluderte 43 overvektige barn og ungdom (gjennomsnittsalder, 12,5 ± 3,6 år) som fortsatte å ha økende BMI til tross for minst 3 måneders poliklinisk trening og ernæringsrådgivning.36 Pasienter som fikk metformin pluss et multivitamin i opptil 16 måneder ble studert. Effekt ble vurdert basert på ENDRINGER I BMI. Pasientene ble stratifisert basert på rase og deres forbehandling insulinfølsomhet, som ble bestemt ved bruk av oral glukosetoleranse testing. Studien konkluderte med at metformin var effektiv for å fremme en reduksjon I BMI og BMI z-score, forutsatt at pasienten var insulinresistent og Kaukasisk (-2,7 kg/m2 ved 4 måneder, p<0,001 og -1,6 kg / m2 ved 12 måneder, p=0,32). Afroamerikanske pasienter responderte ikke på metformin og hadde økning I BMI ved både 4-måneders og 12-måneders oppfølgingsbesøk (henholdsvis+0,5 kg/m2, p=0,57; og +4,6 kg/m2, p=0,53). Denne studien hadde en høyere prosentandel Afroamerikanske pasienter (dvs. 38%) enn tilsvarende studier,37 som kan ha påvirket UTFALLET AV BMI z-score. Dermed valgte studien å rapportere resultater etter etnisitet og ikke for hele studiepopulasjonen.

en langtidsstudie evaluerte effektene på BMI hos 39 overvektige, euglykemiske ungdommer med en gjennomsnittsalder på 14,8 ± 1,3 år).37 Pasienter ble randomisert 1: 1 til 48 ukers behandling med metformin extended release (Xr) (Glucophage XR; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, Nj) eller placebo, etterfulgt av ytterligere 48 ukers monitorering. Ved slutten av behandlingen hadde metformin xr-gruppen signifikant redusert BMI sammenlignet med økt BMI i placebogruppen (p = 0,03). DENNE FORSKJELLEN i BMI vedvarte i 12 til 24 uker etter behandlingsperioden avsluttet. Sekundære utfall inkluderte kroppssammensetning, abdominal fett og insulinresistensindeks; alle viste seg ikke å være statistisk signifikante.

Ytterligere studier har undersøkt effekten av metformin med daglige doser på 1 til 1.7 g per dag for overvektige barn og ungdom med hyperinsulinemi som kan ha økt risiko for fedme-relaterte komorbiditet.1 Sykelig overvektige, hyperinsulinemiske ungdommer (gjennomsnittlig vekt 116 ± 5,1 kg) ble evaluert for vekt -, lipid-og insulinfølsomhetseffekter av metformin.38 tjuefire pasienter ble plassert på lavt kalori diett i tillegg til metformin eller placebo i 8 uker. Sammenlignet med placebogruppen hadde metformingruppen større vekttap (p < 0,01), større reduksjon i kroppsfett (p<0.001), og større demping av området under kurven insulinrespons på en oral glukosetoleranse test (p<0,001). Hos de metforminbehandlede personene var dette forbundet med økt insulinfølsomhet bestemt av fastende plasmaglukose og insulinforhold og tilsvarende reduksjoner i kolesterol, triglyserider og frie fettsyrenivåer (henholdsvis p<0,01, p<0,05).

En annen studie vurderte effekten av metformin på BMI, glukosetoleranse og serumlipider hos 29 overvektige ungdommer (gjennomsnittsalder, 14,4 ± 0,6 år).39 Inklusjonskriterier inkluderte fastende hyperinsulinemi og en familiehistorie av type 2 diabetes. Pasientene ble imidlertid fastslått å være ikke-diabetiker basert på fastende serumglukose og hemoglobin A1c-konsentrasjoner. Pasientene ble randomisert til å få enten metformin eller placebo i 6 måneder uten kaloribegrensninger. Metformin forårsaket en nedgang I BMI (-1,3% fra baseline; SD, 0,12) og fastende glukosenivåer (84,9 ± 2,2 mg % vs. 75,1 ± 1,6 mg%; begge, p<0,02). Fastende insulinkonsentrasjoner gikk også ned i metforminbehandlet gruppe fra baseline (p< 0,01). I motsetning TIL DETTE økte BMI og fastende glukose nivåer i placebogruppen, mens faste insulinnivåer ikke endret seg fra baseline. I tillegg gikk serumlipider ned i både placebo-og metforminbehandlede grupper, selv om ingen av disse var statistisk signifikante.

den største metforminstudien til dags dato inkluderte 120 overvektige tyrkiske barn og ungdom (gjennomsnittsalder 11,8 ± 2.8 år) og søkt å bestemme effekten av lave doser metformin kombinert med individuelt tilpasset diett, mosjon og atferdsterapi i 6 måneder sammenlignet med placebo for vektøkning og hyperinsulinemi.40 i metformin-gruppen var det en signifikant nedgang I BMI (28,5 ± 3,4 til 26,7 ± 4 kg / m2, p<0,001), fastende og postprandiale insulin-og insulinfølsomhetsindekser (p<0,001). Det ble imidlertid ikke observert signifikante endringer mellom gruppene i sekundære utfall av systolisk og diastolisk blodtrykk eller serumlipider.

i en Mindre Sveitsisk studie fikk 70 overvektige, insulinresistente barn og ungdom (gjennomsnittsalder, 13,7 ± 2,1 år) lave doser metformin versus placebo.41 alle pasientene hadde fedme-relaterte komorbiditeter, inkludert trekk ved metabolsk syndrom. Utfall for metabolske parametere, inkludert homeostasemodellvurdering for insulinresistensindeks (HOMA-IR) og insulinfølsomhetsindeks, er begge biomarkører for insulinresistens, forbedret hos 73% av metforminbehandlede pasienter sammenlignet med 54% av placebogruppen (p=0,048); BMI forble uendret.

en separat studie evaluerte metformin kombinert med livsstilsendring hos 30 overvektige kinesiske ungdommer (gjennomsnittsalder, 12 ± 1,7 år) med metabolsk syndrom definert som insulinresistens, hypertensjon og dyslipidemi. Tjue av de 30 deltakerne som fullførte et 3-måneders oppfølgingsbesøk, opplevde reduksjon I BMI, blodtrykk, triglyserid og kolesterol serumnivåer OG HOMA-IR (alle p<0,001).42

Videre studier har undersøkt metformin ved høyere daglige doser (dvs.1,5-2 g daglig) hos eldre barn og ungdom med insulinresistens. Tjueåtte ungdommer (gjennomsnittsalder, 15 ± 2 år) ble rekruttert fra en fedmeklinikk til å få metformin eller placebo i 4 måneder.43 Pasienter hadde hyperlipidemi, kardiovaskulære risikofaktorer og økte insulinfølsomhetsindekser. Resultatene viste signifikant endring I BMI (p=0,02) og fastende insulinnivåer (p=0,05); en reduksjon i insulinfølsomhet var imidlertid ikke signifikant (p = 0,1) når justert for baseline forskjeller. I tillegg forbedret hjertefrekvensgjenoppretting etter trinntrening signifikant etter metformin sammenlignet med placebo (p = 0,03). Fordi hjertefrekvensutvinning har vist seg å være en kraftig prediktor for total dødelighet og utvikling av type 2 diabetes, antyder en reduksjon en mulig reduksjon i kardiovaskulære risikofaktorer.49,50

To andre studier er utført med store daglige metformindoser hos insulinresistente ungdommer. Tjuefem pasienter (gjennomsnittsalder 13,1 ± 3 år) med signifikant familiehistorie av type 2 diabetes ble randomisert til å få strukturert livsstilsintervensjon i tillegg til metformin eller placebo.44 Utfall var signifikante for redusert BMI og serumlipider (p< 0.05) inkludert triglyserider, HDL og LDL-nivåer i den farmakologiske behandlingsgruppen. Fastende insulinnivåer og HOMA-IR gikk begge ned i livsstilsintervensjonsgruppen fra baseline, men nivåene endret seg ikke signifikant med livsstil og metformin sammenlignet med kontroll. Tilsvarende fikk 85 ungdommer (gjennomsnittsalder, 15,5 ± 1,7 år) med signifikant familiehistorie med type 2-diabetes metformin eller placebo sammen med månedlig målsetting for endring av kosthold og mosjon. 45 det ble ikke observert forskjeller mellom gruppene i vekttap eller måling av glukosemetabolismen. Det var imidlertid en bemerket forskjell mellom kjønnene, da kvinner som fikk metformin hadde en signifikant reduksjon I BMI (p =0,02). Videre, NÅR pasienter ble funnet å holde seg til metformin og redusere måltidets porsjonsstørrelse, VAR bmi reduksjon ≥5%.

den siste metformin-studien er bemerkelsesverdig, da det er den første studien som vurderer effekter på kroppsvekt og sammensetning hos overvektige, insulinresistente barn (gjennomsnittsalder 10,1 ± 1,6 år).46 Inkluderte Pasienter hadde signifikant familiehistorie med type 2 diabetes, hyperlipidemi og 26,4% i metformingruppen og 31.9% i placebogruppen hadde en diagnose av pediatrisk metabolsk syndrom. Resultatene var lik ungdomsstudier da metformingruppen hadde signifikant større reduksjoner I BMI, BMI z-score og kroppsvekt (forskjell -3,38 kg, p<0,001).47 Fastende plasmaglukose (p=0,007) OG HOMA-IR-IR (p=0,006) bedret seg også mer i metformingruppene enn i placebogruppen.

Sist har metformin også blitt evaluert for effekt på vektkontroll hos ungdom (gjennomsnittsalder, 13,3 ± 2,4 år) som får atypiske antipsykotika (dvs.olanzapin, risperidon eller kvetiapin).48 I løpet av behandlingsperioden på 16 uker var det liten endring i vekt hos ungdom behandlet med metformin (gjennomsnitt = -0,03 kg / uke), mens de som fikk placebo fortsatte å gå opp i vekt (gjennomsnitt = +0,31 kg/uke).

oppsummert hadde Overvektige barn og ungdom som fikk metformin 1-2 g /dag i opptil 48 uker en REDUKSJON i BMI sammenlignet med placebo eller baseline-gruppen med -0,16 til 3,2 kg/m2.35-40,42,43-46,48 men en studie observerte en svak økning I BMI (+0,07 kg/m2) over en 6-måneders behandlingsperiode, selv om resultatet ble funnet å være ubetydelig.41 Behandlingslengde synes å ha bidratt til økt effekt, mens størrelsen på metformindosen ikke var innflytelsesrik. Større ENDRINGER I BMI ble sett over 3 til 4 måneders behandlingsperioder med mindre effekt observert 6 til 12 måneder etter oppstart av metformin.35-46, 48 I tillegg observerte en studie en signifikant forskjell I BMI i metforminbehandlingsgruppen (+0,5 kg/m2) sammenlignet med placebogruppen (-0,8 kg/m2) ved 1-års oppfølging, og vurderte livsstilsendringer som hadde større innvirkning på langsiktige mål.37

det er flere begrensninger i studiene. Det kollektivt små antall deltakere kan ha skjult mulige forskjeller mellom de to gruppene. Studiene inkluderte også alvorlig overvektige pasienter, hvorav de fleste fortsatte å gå opp i vekt med livsstilsendring før behandlingsstart. MAN ville forvente å se større endring I BMI gitt overdreven vekt av pasientene. Imidlertid ble selvmotivasjon og forståelse av livsstilsendringsrådgivning ikke adressert, og trodde at pasienter som ble registrert, kan være vanskeligere å behandle begge, med eller uten medisinering.

selv om milde gastrointestinale effekter inkludert kvalme, løs avføring og abdominalt ubehag ble rapportert, ble metformin godt tolerert hos de fleste pasienter.35,37-43,45 I Tillegg ble det ikke observert noen alvorlige bivirkninger, og adherensraten for medisiner var lik placebo (78%-94%).35,39-41,43,45,46,48 Høyere forekomst av gastrointestinale effekter ble observert med metformin i pediatrisk studie (barn i alderen 6-12 år); men ved en måned med behandling var gastrointestinale bivirkninger ikke annerledes enn placebo, og bare 1 barn droppet ut på grunn av medisinintoleranse.46 ytterligere studier bemerket bare 3 andre pasienter som droppet ut på grunn av gastrointestinale bivirkninger.41,45 de fleste deltakerne som droppet ut av studier gjorde det på grunn av fortsatt vektøkning, manglende overholdelse eller andre ikke-studierelaterte faktorer.37,44,45,48

Forskjeller i etnisitet og rase kan også spille en rolle i metforminbehandling. I to amerikanske studier ble metformin vist å være mer effektivt hos Kaukasiere enn Afroamerikanere og / eller Latinamerikanere.36,45 Utover BMI-forskjeller ble serumlipider, insulinfølsomhet, insulinresistensindeks, fastende insulin og glukose målt i de ovenfor beskrevne studiene, noe som ga resultater som varierte. Med store variasjoner i utfall og små utvalgsstørrelser, kan det være forskjeller i bestemte rase eller etniske grupper som dagens forsøk ikke har oppdaget. Effekten av metformin bør derfor studeres hos større grupper av etnisk mangfoldige barn og ungdom.

Langtidsbehandling og oppfølging ble heller ikke undersøkt da den lengste behandlingsperioden var 48 uker, etterfulgt av ytterligere 48 uker med overvåking. Selv om metformin gir beskjedent vekttap under kortvarig behandling, er det ikke kjent om det har løfte om å opprettholde vekttap etter mange års bruk hos barn og ungdom. Bivirkninger, som forhøyet laktat-eller leverenzymer, eller bivirkninger, spesielt gastrointestinale, er nødvendige for å evalueres under og etter langvarig bruk. I tillegg kan metformin ha nytte av nedsatt glukosehomeostase eller forhøyede serumlipider hos barn og ungdom med høy risiko for utvikling av type 2 diabetes eller kardiovaskulær sykdom, selv om det igjen er behov for langtidsstudier.