Mycofenolaatnatrium versus mycofenolaatmofetil: een overzicht van hun vergelijkende kenmerken Zolezzi

hoe dit artikel te citeren:
Zolezzi M. mycofenolaat natrium versus mycofenolaat Mofetil: a Review of Their Comparative Features. Saudi J nier Dis Transpl 2005;16:140-5

hoe deze URL te citeren:
Zolezzi M. Mycofenolaatnatrium versus mycofenolaatmofetil: a Review of Their Comparative Features. Saudi J Kidney Dis Transpl 2005; 16: 140-5. Beschikbaar vanaf: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Inleiding

enterisch gecoat mycofenolaatnatrium (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) werd goedgekeurd door het Saudi-Arabische Ministerie van Volksgezondheid in April 2003, kort nadat dit nieuwe product zijn eerste wettelijke goedkeuring in Zwitserland in oktober 2002 kreeg. Sindsdien heeft ECMS goedkeuring gekregen in meer dan 36 landen over de hele wereld. ECMS voldeed ook aan de Europese procedure voor wederzijdse erkenning (MRP) en werd in februari 2004 goedgekeurd voor de preventie van acute afstoting bij nierallografts bij volwassen patiënten. Ook, in maart 2004, keurde de V. S. Food and Drug Administration (FDA) het goed om in combinatie met cyclosporine en corticosteroids te worden gebruikt om orgaanafstoting in niertransplantatiepatiënten te verhinderen. De FDA baseerde zijn goedkeuring op de resultaten van twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde klinische studies met meer dan 700 nieuw getransplanteerde (de novo) en onderhoud niertransplantatiepatiënten, vergeleken met mycofenolaatmofetil (MMF). , Deze studies en enkele aanvullende recente literatuur over ECMS en MMF zullen in dit artikel worden besproken.

een overzicht van ECMS

ECMS is een nieuwe enterisch gecoate formulering die het actieve deel mycofenolzuur (MPA) levert, dat Voor het eerst werd geïsoleerd uit de vorm penicilline glaucum in 1898. MPA remt inosine monofosfaat dehydrogenase (IMPDH), een vitaal enzym in de de novo synthese van guanosinenucleotide, waardoor de incorporatie ervan in DNA wordt voorkomen; waardoor de groei en verdeling van lymfocyten wordt geremd. MPA is hetzelfde actieve deel dat wordt geleverd door het prodrug MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), dat wordt gecombineerd met het mofetil-deel om de orale biologische beschikbaarheid van het middel te verbeteren.
gastro-intestinale (GI) bijwerkingen hebben het effectieve gebruik van MPA-bevattende middelen, zoals MMF, significant beperkt. ECMS is ontworpen om de ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen van MPA (in het bijzonder misselijkheid, braken, dyspepsie en buikpijn) te verminderen, terwijl een meer aanhoudende absorptie van de MPa in de dunne darm mogelijk is. Dit werd aangetoond door de langere tijd van ECMS om de piekplasmaconcentratie te bereiken (2 uur) in vergelijking met MMF (0,8 uur) , waardoor de kans op toxiciteit van het bovenste deel van het maag-darmkanaal afneemt. Er is ook gesuggereerd dat een hogere en meer aanhoudende blootstelling aan MPA kan worden bereikt met ECMS, wat op zijn beurt de resultaten bij niertransplantatiepatiënten kan verbeteren.

klinische werkzaamheid en veiligheid

twee belangrijke fase III klinische hoofdonderzoeken,, (bekend als ERL B301 en Erl B302) die de werkzaamheid en veiligheid van ECMS bij niertransplantatie onderzochten, zijn samengevat in .
resultaten van onderzoek 1 – Erl B301: werkzaamheid en veiligheid
in dit onderzoek werd de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ECMS versus MMF gemeten. De twee groepen waren goed afgestemd op de kenmerken van de patiënt. Vergelijkbare werkzaamheid werd aangetoond in de eerste zes maanden na transplantatie; acute afstotingspercentages waren 20,7% voor de ECMS-groep versus 22,4% voor de MMF-groep (p was niet significant). Sterftecijfers, transplantaatverlies en ‘loss to follow-up’ waren ook vergelijkbaar. Met name was er een vergelijkbare frequentie van bijwerkingen (waaronder bijwerkingen met betrekking tot het maagdarmkanaal) tussen de twee groepen.
resultaten van onderzoek 2 – Erl B302: verdraagbaarheid en veiligheid
het doel van dit onderzoek was de veiligheid en verdraagbaarheid van ECMS te evalueren om vast te stellen of stabiele niertransplantatiepatiënten op MMF veilig konden worden omgezet in ECMS. Het primaire eindpunt voor het evalueren van de incidentie en ernst van gastro-intestinale voorvallen en neutropenie in de eerste drie maanden werd bereikt zonder significantie tussen de twee groepen. Bovendien was de frequentie van acute afstoting, transplantaatverlies, overlijden en loss to follow-up 3,1% voor de ECMS-groep en 3,7% voor de MMF-groep (p was niet significant).
in beide onderzoeken hield ECMS-behandeling een hogere systemische MPa-blootstelling aan in de loop van de tijd, hoewel de werkzaamheid over het algemeen niet superieur was. De beslissing van de FDA over ECMS was gebaseerd op de resultaten van deze studies, waarbij meer dan 700 De novo en onderhoud niertransplantatiepatiënten betrokken waren.
zowel hematologische als gastro-intestinale bijwerkingen zijn geassocieerd met het gebruik van MPA-bevattende middelen zoals MMF en ECMS. Deze bijwerkingen omvatten bloedarmoede, verhoogd risico op opportunistische infecties, misselijkheid, braken, diarree, gastritis en zweren. In eerdere onderzoeken met MMF (typische dosis 2g per dag) zijn verschillende GI-bijwerkingen waargenomen bij maximaal 48% van de patiënten.: misselijkheid / braken bij tot 34%, buikpijn bij 25% en maagklachten bij 10%. In de hierboven besproken klinische hoofdonderzoeken vertoonden ECMS en MMF vergelijkbare bijwerkingenprofielen. De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met ECMS in klinische studies omvatten constipatie, misselijkheid, diarree en nasofaryngitis bij onderhoudspatiënten. Bijwerkingen gemeld bij meer dan 20% van de patiënten die combinatietherapie met ciclosporine en corticosteroïden kregen in de 12 maanden durende De novo nierstudie en renale onderhoudsstudies waren vergelijkbaar tussen patiëntengroepen die ECMS en MMF kregen.

therapeutische overwegingen

de resultaten van de in dit overzicht gepresenteerde onderzoeken lieten geen statistisch significante verschillen zien in de veiligheid of werkzaamheid tussen ECMS en MMF. Studies hebben gemeld dat tot 7% van de patiënten die MMF gebruikten ten minste één dosiswijziging nodig had. Patiënten die een initiële verlaging van de MMF-dosis ondergingen, hadden acht keer meer kans op acute orgaanafstoting dan patiënten bij wie de dosis niet was aangepast. Voor deze patiënten kan ECMS een geschikt alternatief zijn.

voorschrijfinformatie voor ECMS

1. Dosis en toediening
ECMS is momenteel beschikbaar als verlate releasetabletten die 180 of 360 mg MPA bevatten. Inactieve ingrediënten zijn colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon, watervrije lactose, magnesiumstearaat, povidon (K-30) en Zetmeel. De aanbevolen dosis bij volwassen niertransplantatie is 720 mg tweemaal daags, bij voorkeur op een lege maag, één uur voor of twee uur na voedselinname. Bij nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing vereist; bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 10 ml/min dienen patiënten echter te worden gecontroleerd op tekenen van MPA toxiciteit. Hoewel er in klinische studies geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten zijn vastgesteld, dient de dosiskeuze bij ouderen voorzichtig te zijn, hetgeen de hogere frequentie van een verminderde lever -, nier-of hartfunctie en van bijkomende ziekten of andere medicamenteuze therapie weerspiegelt.
bij pediatrische patiënten moet de dosis worden aangepast aan het lichaamsoppervlak (BSA). De huidige aanbevolen dosis is 400 mg / m 2 BID, tot een maximum van 720 mg BID. Deze doseringsaanbevelingen zijn gebaseerd op de resultaten van één studie, waarin werd gemeld dat het farmacokinetisch profiel van ECMS bij pediatrische patiënten vergelijkbaar was met dat van de volwassen populatie. Er zijn echter verdere gegevens over de werkzaamheid en veiligheid in deze leeftijdsgroep nodig.
patiënten dienen te worden geadviseerd dat de tabletten niet fijngemaakt, gekauwd of gesneden mogen worden vóór inname. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt om de integriteit van de maagsaplaag te behouden. Sommige studies hebben erop gewezen dat vetrijke maaltijden De snelheid van absorptie van dit medicijn kunnen beïnvloeden. Om variabiliteit in MPa-absorptie tussen doses te vermijden, moeten ECMS op een lege maag worden ingenomen.
2. Voorzorgsmaatregelen en Controleparameters
in het algemeen zijn patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan waarbij combinaties van geneesmiddelen, waaronder ECMS, betrokken zijn als onderdeel van een immunosuppressieve therapie, gevoeliger voor infectie, de mogelijke ontwikkeling van lymfomen en andere neoplasmata, met name van de huid. Dit risico lijkt echter eerder gerelateerd te zijn aan de intensiteit en duur van de immunosuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.

gezien de bovenstaande risico ‘ s dienen patiënten die ECMS krijgen te worden behandeld in faciliteiten die zijn uitgerust en bemand met adequate laboratorium-en ondersteunende medische hulpmiddelen. Het wordt aanbevolen om wekelijks een volledig bloedbeeld uit te voeren gedurende de eerste maand, tweemaal per maand gedurende de tweede en derde maand van de behandeling en maandelijks gedurende de volgende negen maanden. Indien neutropenie ontstaat, moet de dosis ECMS dienovereenkomstig worden aangepast.
de Amerikaanse FDA heeft ECMS een zwangerschapscategorie van C toegewezen; dit betekent dat ECMS alleen bij zwangere vrouwen mag worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
hoewel er geen adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen zijn uitgevoerd, werden teratologische studies uitgevoerd bij dieren die ECMS kregen, misvormingen bij de nakomelingen waargenomen.
3. Geneesmiddelinteracties
er zijn niet veel studies beschikbaar waarin geneesmiddelinteracties met ECMS worden gemeld, en het is belangrijk in gedachten te houden dat sommige gemelde interacties met MMF ook met ECMS kunnen voorkomen. geeft een paar van de gerapporteerde interacties met ECMS. Ook kunnen geneesmiddelen die de GI-flora veranderen, interageren met ECMS door de enterohepatische recirculatie te verstoren. Interferentie met mycofenolzuurglucoronide, de overheersende metaboliet van MPA, kan er ook toe leiden dat er minder MPa beschikbaar is voor absorptie.

vergelijkende kenmerken met MMF

het is belangrijk te begrijpen dat MPA het actieve deel is dat de immunosuppressieve eigenschappen van zowel ECMS als MMF levert. Het belangrijkste verschil tussen de twee is dat MMF eerst aan actieve MPA moet worden gemetaboliseerd terwijl ECMS een enterisch-met een laag bedekte formulering van MPA is. In tegenstelling tot MMF, dat wordt geabsorbeerd in de maag, ECMS wordt voornamelijk geabsorbeerd in de dunne darm.
een belangrijke kwestie die in de literatuur van bijzonder belang is bij het vergelijken van deze twee geneesmiddelen, is het suggestieve bewijs dat de therapeutische werkzaamheid van MPA wordt versterkt wanneer de systemische blootstelling, uitgedrukt als AUC (0-24u), groter is dan 30 µg/ml. Bij standaarddoses was ECMS in staat dit doel consequent te bereiken. In de twee hierboven beschreven klinische hoofdonderzoeken resulteerde dit echter niet in een statistisch significant verschil in vermindering van afstoting van allogene transplantaten, verlies van transplantaat of overlijden van patiënten in vergelijking met MMF. , Andere verschillen tussen de twee zouten worden samengevat in . ,

overschakelen van patiënten van MMF op ECMS

een pivotale, 12 maanden durende, fase III, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, dubbel-dummy, parallelgroepstudie werd opgezet om vast te stellen of niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling met MMF konden worden omgezet naar ECMS-therapie zonder het veiligheids-en werkzaamheidsprofiel in gevaar te brengen. De primaire veiligheidseindpunten waren incidentie en ernst van GI-bijwerkingen na 3 maanden en incidentie van neutropenie, gedefinieerd als 3 , binnen de eerste 3 maanden. Secundaire eindpunten omvatten evaluatie van de algemene veiligheids-en werkzaamheidsprofielen. Patiënten kregen ECMS, 720 mg tweemaal daags of MMF, 1000 mg tweemaal daags gedurende 12 maanden.
de resultaten lieten een trend zien ten gunste van ECMS voor de ernstscores voor GI-bijwerkingen, wat wijst op een potentieel voordeel dat wordt geboden door de entericcoated formulering van MPA. In termen van werkzaamheid was er een trend naar ECMS-patiënten die minder falende werkzaamheid ondervonden (samengestelde variabele van door biopsie aangetoonde acute afstoting, transplantaatverlies, overlijden of ‘loss to follow-up’) tijdens de 12 maanden durende studieperiode. Een soortgelijk rapport van andere onderzoekers is onlangs ook gepubliceerd.
hoewel dit onderzoek suggereert dat niertransplantatiepatiënten die een onderhoudsbehandeling krijgen met MMF kunnen worden omgezet in ECMS zonder dat de werkzaamheid of verdraagbaarheid in het gedrang komt, moeten deze resultaten in grotere onderzoeken worden bevestigd. Bij het overwegen van deze switch, is het belangrijk om in gedachten te houden dat ECMS en MMF tabletten en capsules niet door elkaar gebruikt mogen worden zonder toezicht van een arts, omdat de absorptiesnelheid na toediening van deze twee producten niet gelijkwaardig is.

Farmacoeconomische overwegingen

alle momenteel beschikbare farmacoeconomische studies vergelijken MMF met azathioprine. De analyse van de economische implicaties van het gebruik van ECM ’s in MMF’ s is vandaag in geen enkel beschikbaar verslag aan de orde gekomen en moet daarom worden onderzocht. Op basis van de directe kosten voor het verwerven van geneesmiddelen is ECMS in sommige landen echter op de markt gebracht tegen iets lagere kosten dan MMF, in equivalente doses voor niertransplantatie bij volwassenen.

Conclusies

Gezien het beperkte aantal studies vergelijken van deze twee middelen, is het moeilijk om significante slotwoorden van de voordelen van het gebruik van ecm ‘ s over MMF. Wat echter duidelijk is, is dat ECMS een alternatief vormt voor het significante aantal patiënten dat lijdt aan de vaak gemelde gastro-intestinale intolerantie bij MMF. Of de consistente capaciteit van ECMS om de beoogde AUC (0-24) van >30 µg/ml te bereiken klinisch relevant is, moet verder worden onderzocht.

	Myfortic ® FDA goedkeuring geschiedenis. U. S. Food and Drug Administration. Centrum voor Drug evaluatie en onderzoek. Voorschrijfinformatie. URL (geopend augustus 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Holzer H, de Mattos A, et al. Enterisch gecoat mycofenolaatnatrium is therapeutisch equivalent aan mycofenolaatmofetil bij de novo niertransplantatiepatiënten. Am J Transplant 2004; 4 (2): 231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Entericcoated mycofenolaatnatrium kan veilig worden toegediend aan niertransplantatiepatiënten: resultaten van een 1 jaar durend onderzoek. Am J Transplant 2004; 4 (2):237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Entericcoated mycohphenolate sodium. Ann Pharmacother 2003; 37(11): 1685-93.
	Watts RW. Enkele regelgevende en integratieve aspecten van de biosynthese van purinenucleotide en zijn controle: een overzicht. Adv Enzyme Regul 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, et al. Mycofenolaatmofetil bij ontvangers van een allogeen niertransplantaat: een gepoolde werkzaamheidsanalyse van drie gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische studies ter preventie van afstoting. Transplantatie 1997; 63 (1): 39-47.
	Bjarnason I. enterische coating van mycofenolaatnatrium: een rationele benadering om topische gastro-intestinale laesies te beperken en de therapeutische index van mycofenolaat uit te breiden. Transplantatieproc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Systemische blootstelling aan mycofenolzuur (MPA) is groter bij Myofortische TM dan bij MMF. Amerikaans Transplantatiecongres, 28 April-1 mei 2002, Washington, vs. Poster 380. URL (geraadpleegd op 1 augustus 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, Van Gelder T. Current issues in therapeutic drug monitoring of mycofenolate acid: report of a roundtable discussion. Ther Drug Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Enterisch gecoat mycofenolaatnatrium: resultaten van twee centrale wereldwijde multicenterstudies. Transplantation Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan A, Van Walraven C. Myco-phenolate mofetil dose reduction and the risk of acute rejection after niertransplantation. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. De impact van mycofenolaatmofetil doseringspatronen op het klinische resultaat na niertransplantatie. Clin Transplantatie 2003; 17: 200-5.
	Productmonografie. Myofortic® (mycofenolaatnatrium). Novartis Pharma, USA, februari 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Farmacokinetiek van entericcoated mycofenolaatnatrium bij stabiele pediatrische niertransplantatiepatiënten: voorlopige resultaten. XIX International Congress of the Transplantation Society. Miami, USA, 25-30 augustus 2002. URL (geraadpleegd op 1 augustus 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F, et al. Enterisch gecoat mycofenolaatnatrium: veilige omzetting van mycofenolaatmofetil bij onderhoudsbehandeling met niertransplantaten. Transplantatieproc 2004; 36 (2 Suppl):524S-7S.
	Sollinger H. enterisch gecoat mycofenolaatnatrium: therapeutische equivalentie met mycofenolaatmofetil bij de novo niertransplantatiepatiënten. Transplantatieproc 2004; 36 (2 Suppl):517S-20S.