Gepubliceerd: 8 juni 2018
Spotlight op Codeïne
Voorschrijver Update 39(2): 18-19
juni 2018
Belangrijke Berichten
- De volgende patiënten moeten geen gebruik van codeïne als de risico ‘ s van schade opwegen tegen de eventuele voordelen:
- kinderen onder de 12 jaar
- adolescenten jonger dan 18 jaar: voor pijn na een operatie voor het verwijderen van amandelen of adenoïden, voor verlichting van de symptomen van hoest, of bij patiënten bij wie de respiratoire functie kan worden aangetast
- vrouwen die borstvoeding geven.
- genetisch polymorfisme in het CYP2D6-gen resulteert in significante variatie tussen individuen in het metabolisme van codeïne tot morfine.
- ultrasnelle metaboliseerders hebben een verhoogd risico op morfinetoxiciteit (waaronder ademhalingsdepressie), terwijl trage metaboliseerders weinig analgetisch voordeel van codeïne verkrijgen.
- klinische genotypering om de metaboliserstatus van CYP2D6 te bepalen is niet algemeen beschikbaar. Daarom dient elke patiënt die codeïne wordt voorgeschreven te worden geïnformeerd over de risico ‘ s van morfinetoxiciteit en onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze zich voordoen.
codeïne is een zwak opioïde analgeticum geïndiceerd voor de verlichting van lichte tot matig ernstige pijn. Codeïne heeft ook antitussieve eigenschappen en wordt gebruikt in sommige hoest en koude geneesmiddelen om niet-productieve hoest te controleren. Codeïne wordt in de lever gemetaboliseerd tot de actieve verbindingen morfine en morfine-6-glucuronide.
codeïnemetabolisme
bij het metabolisme van codeïne tot morfine is voornamelijk het cytochroom P450-enzym CYP2D6 betrokken. Genetisch polymorfisme in het CYP2D6-gen leidt tot significante variatie in het vermogen van individuen om codeïne tot morfine te metaboliseren. Individuen kunnen worden geclassificeerd als een slechte, intermediaire, extensieve of ultrasnelle metaboliseerders1.
het fenotype voor snelle metabolisatie vertegenwoordigt normale (wild-type) enzymactiviteit, en de meeste mensen vallen in deze categorie. De frequentie van fenotypen van trage metaboliseerders en ultrasnelle metaboliseerders varieert per populatie. De relatieve frequenties van deze fenotypen in de Nieuw-Zeelandse populatie zijn niet bekend.
trage metaboliseerders zijn niet in staat om codeïne om te zetten in morfine en krijgen weinig of geen analgetisch voordeel. Snelle metaboliseerders zetten 5-15% van codeïne om in morfine via het CYP2D6-enzym. Bij deze patiënten zou een dosis van 30 mg codeinefosfaat ongeveer 1,5 mg tot 4,5 mg morfine opleveren. Ultrasnelle metaboliseerders zetten codeïne zeer efficiënt om in morfine, wat kan leiden tot morfinetoxiciteit, zoals ademhalingsdepressie en overlijden.
zowel codeïne als morfine worden uitgescheiden in de moedermelk. Dit is met name van belang voor moeders die borstvoeding geven en die ultrasnelle metaboliseerders zijn. Blootstelling van het kind aan moedermelk die morfine bevat, kan bij het kind leiden tot opioïdtoxiciteit, met de mogelijkheid van ademhalingsdepressie en overlijden. Bovendien kan opioïdtoxiciteit bij de moeder (zoals slaperigheid) haar vermogen om tekenen van opioïdtoxiciteit bij haar kind te identificeren in gevaar brengen.
sterfgevallen in verband met het gebruik van codeïne
de United States Food and Drug Administration (FDA) heeft tussen 1969 en 2015 een evaluatie uitgevoerd van bijwerkingen die aan het FDA gemeld werden. In het onderzoek werden 64 gevallen van ernstige ademhalingsproblemen vastgesteld, waaronder 24 sterfgevallen, geassocieerd met codeïne bevattende geneesmiddelen bij kinderen jonger dan 18 jaar2 . Veel van deze gevallen hadden betrekking op kinderen met obstructieve slaapapneu die na een operatie codeïne kregen om amandelen of adenoïden te verwijderen3. Aangezien deze kinderen al onderliggende ademhalingsproblemen hadden, kunnen ze bijzonder gevoelig zijn geweest voor door morfine geïnduceerde ademhalingsdepressie.
in Nieuw-Zeeland werden 53 sterfgevallen geregistreerd in het National Coronial Information System voor de periode van 1 januari 2008 tot en met 31 December 2014, waarin codeïne werd beoordeeld als de primaire bijdrager (js Fountain, personal communication, April 2018). De mediane leeftijd van overlijden was 48 jaar (spreiding 18-86 jaar). In 26,4% van de gevallen werd het overlijden als onbedoeld beschouwd. In het algemeen stond codeinefosfaat op de vierde plaats als primaire bijdrager aan sterfgevallen als gevolg van geneesmiddelen.
pijnbestrijding bij kinderen
codeïne wordt niet langer aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie of het Australian and New Zealand College of Anesthetists voor analgesie bij kinderen4,5. De CYP2D6-status wordt niet routinematig bepaald, daarom is het niet mogelijk te voorspellen of codeïne een analgetisch effect of een toxisch effect zal hebben.
veranderingen in leeftijdsbeperkingen en contra-indicaties voor codeïne bevattende geneesmiddelen
het Medicines Adverse Reaction Committee (MARC) heeft onlangs de voordelen en risico ‘ s van het gebruik van codeïne bij kinderen beoordeeld.
de aanbevolen MARC:
- het gebruik van alle codeïne bevattende geneesmiddelen dient gecontra-indiceerd te zijn in:
- kinderen jonger dan 12 jaar voor alle indicaties
- adolescenten jonger dan 18 jaar voor pijn na een operatie om amandelen en amandelen te verwijderen
- adolescenten jonger dan 18 jaar bij wie de ademhalingsfunctie kan worden aangetast
- adolescenten jonger dan 18 jaar voor hoesten
- de waarschuwing om het gebruik van codeïne bij moeders die borstvoeding geven te vermijden, moet worden versterkt tot contra-indicatie.
de MARC merkte op dat codeïne bevattende hoest-en verkoudheidsmiddelen reeds gecontra-indiceerd zijn bij kinderen jonger dan 12 jaar6.
Lees meer over de aanbevelingen in de notulen van het 173e meetingwww.medsafe.govt.nz/profs/MARC/Minutes.asp Medsafe werkt samen met de Nieuw-Zeelandse sponsors van codeinebevattende geneesmiddelen om de datasheets bij te werken in overeenstemming met de aanbevelingen van MARC. Hoewel de MARC alleen het gebruik van codeïne bij kinderen beoordeelde, wordt beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geadviseerd om alle patiënten te informeren over de tekenen en symptomen van morfinetoxiciteit bij het voorschrijven van codeïne.
meld alle bijwerkingen van codeïne voor CARM (http://nzphvc.otago.ac.nz/report/).
- Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. 2014. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for cytochroom P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Klinische Farmacologie en Therapeutiek95 (4): 376-82.
- us Food and Drug Administration. 2017. FDA Drug Safety Communication: FDA beperkt het gebruik van voorgeschreven codeine pijn en hoest medicijnen en tramadol pijn medicijnen bij kinderen; adviseert tegen gebruik bij vrouwen die borstvoeding geven. URL:www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm (geraadpleegd op 7 mei 2018).
- us Food and Drug Administration. 2013. FDA Drug Safety Communication: Safety review update van codeine gebruik bij kinderen; nieuwe Boxed waarschuwing en contra-indicatie bij gebruik na tonsillectomie en / of adenoidectomy.URL:www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM339116.pdf (geraadpleegd op 7 mei 2018).
- Wereldgezondheidsorganisatie. 2012. WHO-richtlijnen voor de farmacologische behandeling van aanhoudende pijn bij kinderen met medische ziekten.Zwitserland: Wereldgezondheidsorganisatie.
- Schug SA, Palmer GM, Scott DA, et al (eds). 2015. Acute Pijnbestrijding: Wetenschappelijk Bewijs. Melbourne: Australian and New Zealand College of Anesthesists and Faculty of Pain Medicine.
- Medsafe. 2016. Herinnering: het gebruik van hoest-en verkoudheidsmedicijnen bij kinderen is ongepast. Voorschrijver Update 37 (2): 18. URL:www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/PDF/Prescriber%20Update%20June%202016.pdf (geraadpleegd op 7 mei 2018).