De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de effectiviteit van clozapine als farmacotherapie voor de behandeling van maligne non-responders en maligne intolerante schizofrene onderwerpen blijven ongrijpbaar. We bekijken recente gegevens over de werking van clozapine bij proefdieren en bespreken de waarschijnlijke plaatsen van werking van clozapine en de receptoren waarmee clozapine werkt. We stellen voor dat acties op dopamine D2 receptoren in de caudate nucleus en putamen ten grondslag liggen aan de extrapiramidale bijwerkingen van conventionele neuroleptica. We stellen daarentegen voor dat clozapine in de prefrontale cortex werkt, specifiek gericht op een nog niet geïdentificeerde DA-receptor van de D2-familie, om therapeutische werking uit te oefenen bij neuroleptische non-responders. We suggereren dat het vermogen van clozapine om de extracellulaire dopaminespiegels in de prefrontale cortex te verhogen een belangrijk mechanisme kan zijn dat bijdraagt aan de therapeutische effecten van dit geneesmiddel, en suggereren een aantal alternatieve benaderingen die naar verwachting zullen leiden tot effecten die vergelijkbaar zijn met die van clozapine.