Clozapine is een atypisch antipsychoticum dat verschillende voordelen heeft ten opzichte van conventionele antipsychotica, waarvan niet het minst de superieure werkzaamheid is. Het hoge risico op agranulocytose (0,8% van de patiënten) in verband met de behandeling met clozapine heeft echter geleid tot beperkte indicaties voor het gebruik ervan.Het mechanisme van clozapine-geïnduceerde agranulocytose is niet duidelijk. De beà nvloede doelcellen zijn de myeloid voorlopers, hoewel de rijpe neutrofiel gelijktijdig ook kan worden gericht. Er is geen overtuigend bewijs voor directe toxiciteit van de moederverbinding of de stabiele metabolieten ervan (demethyl-clozapine en clozapine-N-oxide). Clozapine wordt ook gemetaboliseerd door levermicrosomen, neutrofielen uit perifeer bloed en de voorlopers van het beenmerg tot een chemisch reactief tussenproduct waarvan is aangenomen dat het een nitrenium-ion is. Het is aangetoond dat deze toxische metaboliet covalent bindt aan neutrofieleiwitten, wat suggereert dat het betrokken kan zijn bij de pathogenese van de toxiciteit. Het is echter niet duidelijk hoe toxiciteit wordt gemedieerd. Het nitrenium-ion kan zich binden aan essentiële cellulaire eiwitten en de neutrofielfunctie verstoren of, als alternatief, kan het als hapten fungeren en een immuunreactie veroorzaken die resulteert in immuungemedieerde vernietiging van de neutrofiel. Er is Indirect bewijs om beide mechanismen te ondersteunen, hoewel er nog steeds geen duidelijk direct bewijs is. De rol van cytokines en apoptose in de pathogenese van de agranulocytose is onduidelijk.De reden waarom slechts ongeveer 1% van de met clozapine behandelde personen last heeft van agranulocytose is niet opgehelderd. Er zijn aanwijzingen dat zowel de belangrijkste histocompatibiliteitscomplex-antigenen als de heat shock-eiwitvarianten betrokken zijn bij het bepalen van de individuele gevoeligheid, hoewel meer patiënten met verschillende etnische achtergronden moeten worden bestudeerd.Het uiteindelijke doel van het onderzoek naar clozapine-geïnduceerde agranulocytose moet zijn om ofwel prospectief te voorspellen welke personen agranulocytose gaan ontwikkelen en/of analogen te ontwikkelen die de werkzaamheid behouden maar niet toxisch zijn. De eerste wordt gecompliceerd door het feit dat de aanleg kan multifactorieel zijn, en dus voorspelling kan meerdere tests die van statistische, maar niet absolute geldigheid kan zijn vereisen. Dit laatste hangt af van het identificeren van het toxiciteitsmechanisme en de chemische kenmerken van clozapine die verantwoordelijk zijn voor de toxiciteit. Deze kennis kan een rationeel ontwerp van nieuwe analogen die geen agranulocytose veroorzaken mogelijk maken.