de meeste evaluaties betreffen de beoordeling van interventies die plaatsvinden in eenheden groter dan die van individuen. Dit kunnen verzorgingsgebieden, scholen, geografische regio ‘ s of zelfs landen zijn. In sommige gevallen is het passend en mogelijk om de interventie van belang willekeurig toe te wijzen op het niveau van deze grotere eenheden, en als zodanig de meest efficiënte en betrouwbare aanpak toe te passen om verstorende factoren te verminderen.
Key Resources For Learning About Cluster gerandomiseerde Trials
een nieuwe cluster gerandomiseerde trials website is ontwikkeld ter ondersteuning van degenen die cluster gerandomiseerde trials en stepped wig ontwerpen uitvoeren en degenen die methodologisch onderzoek naar deze ontwerpen uitvoeren. De website bevat de nieuwste publicaties, software, discussies en evenementen met betrekking tot clustered design.
dit boek van Richard Hayes en Lawrence Moulton is de toonaangevende methodologische tekst op dit gebied geworden:
Cluster gerandomiseerde Trials
Hayes R, Moulton L. cluster gerandomiseerde trials. Chapman and Hall / CRC Press, Boca Raton , FL, 2009
A short summary of what the book offers is provided in regarding to these topics:
Rationale and Limitations of Cluster gerandomiseerde Trials
er zijn verschillende omstandigheden waarin cluster gerandomiseerde trials geschikt zijn en kunnen worden gekozen boven andere gerandomiseerde ontwerpen. Sommige interventies zijn door hun aard bedoeld om te worden toegepast op hele gemeenschappen in plaats van individuele mensen, zoals educatieve programma ‘ s of het verbeteren van de watervoorziening in dorpen. In sommige omstandigheden biedt cluster randomisatie meer logistiek gemak of zou ze met meer aanvaardbaarheid worden ontvangen wanneer ze aan de gehele bevolking wordt geleverd in plaats van op individueel niveau. Cluster gerandomiseerde proeven zijn ook een effectieve manier om verontreiniging te voorkomen en dit is een van de meest voorkomende redenen voor het aannemen van dit ontwerp. Tot slot maken CRT ‘ s het mogelijk om zowel de directe als de indirecte effecten van een interventie in kaart te brengen, waardoor het totale effect van de uitvoering van een interventie in een hele bevolking kan worden gemeten. Dit is vooral handig bij het overwegen van infectieziekten. Degenen die de interventie ontvangen, profiteren van zowel het directe effect van de interventie op de gevoeligheid voor de infectie als de indirecte effecten op de massa die leiden tot een vermindering van de blootstelling aan de infectie.
bij het overwegen van een gerandomiseerd clusterontwerp moeten deze voordelen worden afgewogen tegen de beperkingen.Statistische en kostenefficiëntie zijn belangrijk om te overwegen. De kracht en precisie van een gerandomiseerd clusteronderzoek is lager dan die van een individueel gerandomiseerd onderzoek, en de logistieke aspecten van het werken in verschillende clusters kunnen een CRT duur maken om te implementeren. Andere kwesties om te overwegen zijn selectie bias, onbalans tussen studiearmen, en generaliseerbaarheid. De motivering, de beperkingen en de strategieën om deze tot een minimum te beperken, worden besproken in hoofdstuk 3.
ontwerpoverwegingen
ontwerpkeuzes voor Behandelingsarmen
ontwerp voor parallelle groepen
Dit is de meest voorkomende opzet voor zowel individueel als cluster gerandomiseerde onderzoeken. Onder dit ontwerp blijft elk cluster in de arm waar het willekeurig aan werd toegewezen gedurende de hele proef.
drie onderzoeken in de arm
gezien de kosten en logistieke complexiteit die gepaard gaan met CRT ’s en de moeilijkheid om voldoende clusters in te schrijven om een adequate steekproefgrootte in elke behandelingsarm te leveren, volgt de grote meerderheid van de CRT’ s een onderzoeksopzet waarin clusters worden gerandomiseerd in slechts twee behandelingsarmen. Drie-arm trials zijn soms haalbaar, echter, CRT ‘ s met meer dan drie armen zijn zeer ongewoon. Zij volgen echter twee hoofdbenaderingen.: De eerste vergelijkt twee verschillende interventies met een controlearm en de tweede vergelijkt dezelfde interventie gegeven op verschillende intensiteitsniveaus met een controlearm om een dosisresponsanalyse te produceren.
factoriële onderzoeken
om het effect van twee interventies te schatten, is het conventioneel nodig twee onderzoeken uit te voeren of een onderzoek met drie groepen uit te voeren, wat het nadeel heeft dat de steekproefgrootte in elke groep kleiner is. Factoriële ontwerpen maken het mogelijk de onafhankelijke effecten van twee interventies in dezelfde studie te bestuderen. Dit heeft het voordeel om kostenefficiënt te zijn en de steekproefgrootte te behouden. Het ontwerp neemt een 2 X 2 lay-out wat resulteert in vier behandelingsarmen: een arm die de eerste interventie ontvangt, een andere die de tweede interventie ontvangt, een arm die beide interventies ontvangt, en tenslotte een controlearm. Het model resulteert in vier behandelingsarmen, echter, het schatten van het effect van elke interventie wordt gedaan door een relevante combinatie van twee van de armen te vergelijken met de combinatie van de resterende twee armen. Deze aanpak is alleen geldig als er geen interactie is tussen de interventies. Waar interacties worden verwacht of gewenst, kunnen facultatieve ontwerpen worden gebruikt om het gezamenlijke effect van twee interventies te identificeren, maar grotere steekproefgrootte kan nodig zijn.
Cross-over ontwerp
het doel van dit ontwerp is om de tijdstrend te controleren. Dit ontwerp wordt algemeen gebruikt in individueel gerandomiseerde proeven, en is goedgekeurd voor CRT ‘ s. Elke cluster krijgt twee behandelingen, de ene na de andere. Er is vaak een periode tussendoor genaamd de wash-out periode om eventuele carry-over effecten te voorkomen.
Stepped wig ontwerp
Klik hier voor meer informatie over dit ontwerp.
type en grootte van Clusters
een van de eerste beslissingen die moeten worden genomen bij het ontwerpen van een CRT heeft betrekking op de keuze en definitie van de clusters die tijdens de studie zullen worden gerandomiseerd. Er is een grote verscheidenheid van soorten en grootte van clusters, variërend van gezinnen of huishoudens met een paar individuen, tot grote geografische gebieden met miljoenen individuen. De praktische aspecten van de uitvoering van dergelijke proeven zijn zeer verschillend. Hoofdstuk 4 behandelt de verschillende soorten studiecluster en bespreekt de belangrijkste kwesties die in aanmerking moeten worden genomen bij het kiezen van clustergrootte.
contaminatie
contaminatie treedt op wanneer reacties in één cluster vervormd zijn door contact met individuen van buiten het cluster, en dit kan nog steeds voorkomen en een belangrijk probleem vormen bij CRT ‘ s. Dit zou wegens contact tussen de interventieclusters en de controleclusters kunnen gebeuren. Het zou ook wegens contact tussen de interventieclusters of de controleclusters en de bredere bevolking kunnen gebeuren. Strategieën om de mate van verontreiniging in een CRT te verminderen omvatten het selecteren van clusters die voldoende ver en goed gescheiden van elk zijn. In omstandigheden waarin geografische zones worden toegewezen aan de interventie-of controlewapens in plaats van aan specifieke gemeenschappen, worden bufferzones gebruikt om ervoor te zorgen dat clusters geen gemeenschappelijke grens tussen hen hebben. Deze twee strategieën worden gebruikt om ervoor te zorgen dat er geen verontreiniging optreedt tussen de interventie-en controleclusters. Het ‘fried egg design’ is een strategie die wordt gebruikt om het contact tussen de interventie-of controleclusters en de bredere populatie te verminderen. De manieren waarop verontreiniging optreedt en de strategieën om deze te verminderen worden verder besproken in hoofdstuk 4.
benaderingen voor het meten van resultaten van individuen
de relevante resultaten worden gemeten aan de hand van een steekproef van individuen die uit elk cluster zijn geselecteerd. Er zijn twee hoofdbenaderingen voor het meten van individuen, afhankelijk van de uitkomst: cross sectional surveys of cohorten. In hoofdstuk 8 wordt uitvoerig ingegaan op de vraag wanneer elk van deze instrumenten kan worden gebruikt en op de voor-en nadelen daarvan.
herhaalde dwarsdoorsnede Monsters
transversale onderzoeken vereisen het nemen van een herhaald monster van elke cluster op verschillende tijdstippen. Het wordt gebruikt wanneer de uitkomst een binaire uitkomst is (zoals HIV-of rookprevalentie) of een kwantitatief eindpunt (zoals het gemiddelde cholesterolgehalte of de gemiddelde lengte van kinderen).
cohort Follow-Up
de cohortbenadering houdt in dat geselecteerde individuen in de loop van de tijd worden gevolgd. Dit wordt gebruikt wanneer de maat voor de uitkomst een percentage of risico van gebeurtenissen tijdens een gespecificeerde follow-up periode is. Het cohort kan bestaan uit de totale populatie van een cluster of een willekeurige steekproef van die cluster. Wanneer de totale populatie moet worden gevolgd, moet worden gespecificeerd of nieuwe mensen die op een later tijdstip tot de populatie toetreden, in aanmerking zullen worden genomen of dat het onderzoek moet worden beperkt tot alleen degenen die bij het begin van de studie zijn gezien.
steekproefgrootte
bij het ontwerpen van een CRT is de steekproefgrootte een van de belangrijkste factoren waarmee rekening moet worden gehouden. De ontoereikende steekproefgrootte verhoogt de willekeurige fout, vermindert de macht van de studie, en vermindert zo de capaciteit om effect nauwkeurig te kwantificeren. In hoofdstuk 7 worden in detail de methoden beschreven die nodig zijn om een geschikte steekproefgrootte voor een CRT te selecteren. Dit omvat methoden voor ongeëvenaarde, overeenkomende en gestratificeerde studieontwerpen evenals methoden om een geschikte steekproefgrootte voor elke cluster te selecteren.
kenmerken die speciale ontwerp-en analysemethoden vereisen
Interclustercorrelatie en Interclustervariabiliteit
In individueel gerandomiseerde onderzoeken wordt aangenomen dat individuen statistisch onafhankelijke waarnemingen leveren met het oog op de uitkomst van het onderzoek. Deze aanname is echter niet waar in CRT ‘ s aangezien waarnemingen op individuen binnen dezelfde cluster meestal gecorreleerd zijn. Dit betekent dat kennis van de uitkomst van een individu de neiging zal hebben om informatie te verstrekken over de uitkomst van een ander individu in dezelfde cluster. Interclustercorrelatie komt in CRT ‘ s voor om drie belangrijke redenen:
Clustering van populatiekenmerken
er bestaan variaties tussen verschillende populaties als gevolg van verschillen in de individuen waaruit elke cluster bestaat, zoals demografische of sociaaleconomische kenmerken, of als gevolg van verschillen in clustervariabelen zoals de milieukenmerken van de cluster.
variaties in respons op interventie
verschillende clusters kunnen verschillend reageren op de interventies, wat resulteert in variaties in de uitkomsten tussen clusters, zelfs als de variatie in uitkomsten tussen clusters vóór de interventie afwezig was.
correlatie door interactie tussen individuen
cluster randomisatie kan bijzonder belangrijk zijn bij proeven met interventies waarbij één individu in die cluster een direct of indirect effect kan hebben op de uitkomst bij andere individuen, zoals interventies tegen infectieziekten of programma ‘ s voor gezondheidseducatie waarbij educatieve boodschappen worden besproken door leden van de gemeenschap die tot overeenkomsten in gedrag leiden.
de omvang van de interclustercorrelatie hangt af van het bestaan van andere clusters en de aard en omvang van de clusters. Intercluster correlatie hangt af van het bestaan van andere clusters: het heeft geen betekenis als er slechts één studiepopulatie, in één cluster, wordt overwogen. Bovendien bestaat het ook slechts als er ware veranderlijkheid in de resultaten tussen clusters is. Daarom kunnen Inter-cluster correlatie en inter-cluster variabiliteit worden gezien als overeenkomstige concepten die twee verschillende perspectieven bieden op dezelfde onderliggende fenomenen. De gevolgtrekkingen die uit een CRT kunnen worden gemaakt, hangen af van de mate van variabiliteit tussen clusters in de uitkomst van belang, dus moeten op passende wijze worden gemeten en in aanmerking worden genomen bij het ontwerp en de analyse van een CRT. Er zijn twee benaderingen waarbij de variabiliteit tussen de cluster kan worden samengevat: variatiecoëfficiënt tussen clusters en de correlatiecoëfficiënt binnen de cluster. Deze worden uitvoerig besproken in hoofdstuk 2 van het boek.
onevenwichtigheden in de onderzoeksarm
vanwege praktische en financiële beperkingen is het aantal gerandomiseerde clusters in een CRT vaak vrij klein in vergelijking met het aantal individuen dat gewoonlijk wordt gerekruteerd voor een individueel gerandomiseerd onderzoek. Bij een klein aantal clusters zorgt randomisatie er niet voor dat de twee armen in evenwicht zijn, zodat een onbalans tussen de onderzoeksarmen op een of meer potentiële verstorende factoren een risico is bij het simpelweg randomiseren van een klein aantal clusters. Ontwerpstrategieën zoals matching en stratificatie kunnen worden gebruikt om de balans tussen behandelingsarmen te verbeteren en de variabiliteit tussen clusters te verminderen. Deze worden besproken in hoofdstuk 5 en er wordt ook aangegeven wanneer deze strategieën moeten worden gebruikt.
Matching kan bijdragen tot het minimaliseren van de verschillen tussen de behandelingsarmen met betrekking tot de uitgangskenmerken, en kan de kracht en precisie van het onderzoek verbeteren. Als er aanzienlijke variabiliteit tussen de clusters is, kan worden besloten eerst clusters samen te voegen waarvan wordt verwacht dat ze vergelijkbaar zijn met betrekking tot de uitkomst van de rente, en de behandeling binnen deze groepen toe te wijzen. Het groeperen van de clusters in gelijkaardige paren zorgt ervoor dat de behandelingsarmen bij baseline gelijkaardig zijn, ten minste met betrekking tot de kenmerken die wij kiezen om op te matchen.
stratificatie omvat het groeperen van beschikbare clusters in twee of meer strata waarvan verwacht wordt dat ze vergelijkbaar zijn met het resultaat van de belangstelling. De clusters binnen elk stratum worden dan willekeurig verdeeld over de behandelingsarmen. Stratificatie heeft verschillende voordelen ten opzichte van het op elkaar afgestemde ontwerp.
gematchte en gestratificeerde ontwerpen zijn voorbeelden van beperkte randomisatie omdat deze schema ‘ s willekeurig selecteren uit een kleinere reeks toewijzingen die aan bepaalde beperkingen voldoen.
hoewel deze ontwerpen kunnen bijdragen tot het verminderen van onevenwichtigheden tussen de behandelingsarmen, zijn er omstandigheden waarin ze niet kunnen worden gebruikt om een adequaat evenwicht te bereiken, met name wanneer er meerdere variabelen zijn waarop evenwicht vereist is. In dergelijke omstandigheden kan een andere benadering van beperkte randomisatie worden toegepast die een algeheel evenwicht tussen de behandelingsarmen bereikt. Overall balance verwijst naar wanneer elk van de variabelen op dezelfde manier over de behandelingsarmen is verdeeld en vereist geen evenwicht binnen subgroepen. Dit wordt gedaan met behulp van baseline of reeds bestaande gegevens over elk cluster, en beperkt tot toewijzingen die voldoen aan bepaalde vooraf bepaalde balanscriteria. In hoofdstuk 6 wordt deze benadering van beperkte randomisatie uiteengezet en worden de soorten variabelen beschreven waarvoor evenwicht vereist zou zijn, hoe de balanscriteria moeten worden vastgesteld die toewijzingen zouden beperken, en onder welke omstandigheden een nieuwe opsomming van toewijzingen moet worden overwogen. Wanneer een beperkt randomisatieschema wordt gebruikt, bestaat het risico dat een ontwerp wordt geproduceerd dat bevooroordeeld of ongeldig is, wat resulteert in standaardmethoden voor statistische gevolgtrekking die onjuiste resultaten opleveren. Dit hoofdstuk legt ook uit wat wordt bedoeld met vooringenomenheid en validiteit, wanneer ze kunnen optreden, en hoe ze te verantwoorden.
analyse
er zijn twee hoofdbenaderingen: analyse op basis van samenvattende metingen op clusterniveau en analyse op basis van gegevens op individueel niveau met behulp van regressiemethoden die correlaties tussen clusters mogelijk maken.
het primaire principe van beide methoden is dat ze rekening houden met de twee belangrijkste kenmerken van eerder besproken CRT ‘ s: correlaties tussen clusters en toevallige onevenwichtigheden tussen onderzoeksarmen als gevolg van een klein aantal clusters.
het boek beschrijft niet alle mogelijke methoden die kunnen worden gebruikt voor de analyse van CRT ‘ s, maar richt zich eerder op de methoden waarvan bewezen is dat ze efficiënt en robuust zijn in de hoofdstukken 9-12.
de analysemethode moet geschikt zijn voor de specifieke opzet.
rapportage en interpretatie
er is een groeiende hoeveelheid bewijs en ervaring van gerandomiseerde clusterstudies ter beoordeling van de impact van interventies op gezondheidsresultaten, en de uitgebreide CONSORT-richtlijnen zijn beschikbaar als leidraad voor de rapportage van dergelijke onderzoeken:
Consort 2010 statement: uitbreiding naar gerandomiseerde clusterstudies.Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 verklaring: uitbreiding tot Cluster gerandomiseerde proeven.Hoofdstuk 15 van het Cluster Randomized Trials book van Hayes en Moulton bespreekt en verklaart de CONSORT richtlijnen.