후기 항체 매개 거부 반응의 클라자키주맙:무작위 대조 파일럿 시험의 연구 프로토콜

연구 설계 및 시험 흐름

이 전향 적 바이 센터 연구(의과 대학 비엔나 및 차릿 대학 의학 베를린)는 인간화 된 항체 매개 거부 반응의 안전성,내약성 및 효능(예비 평가)을 평가하도록 설계된 연구자가 시작한 2 단계 파일럿 항-일-6 단일 클론 항체 클라 자키 주맙. 이 비상업적 재판의 스폰서는 비엔나 의과 대학입니다. 연구 설계 외에도 스폰서는 모든 과학적,윤리적,규제 적 및 법적 측면을 담당하면서(연구 파트너와 협력하여)재판을 수행합니다. (주)비타리스,밴쿠버,캐나다)자금 조달 조건을 설정하고 외부 자금을 제공 할 것입니다.

우리는 초기 면역 억제 위에 신장 이식 받는 사람에 클라 자키 주 맙의 투여는 허용 가능한 안전 프로 파일,자가면역 질환을 가진 환자에 대 한 이전 보고. 또한,우리는 가설을 반복 하는 클라 자 키 주 맙의 관리 조직 염증 및 지속적인 자 궁 자체에서 손상,특히,미세 순환,인간 백혈구 항 원에 염증에 중화 됩니다.

시험의 순서도 도 1 에 도시되어 있다. 1. 이벤트 일정은 그림 1 에 나와 있습니다. 2,서명 된 정신 2013 체크리스트는 보조 파일(추가 파일 1)로 첨부됩니다. 이 연구는 두 개의 후속 하위 부분으로 구성됩니다. 첫 번째 부분(1 부)에서 참가자는 12 주 동안 클라자키주맙(25 밀리그램 피하 주사)또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다(클라자키주맙 투여/위약 0 일 및 4 주 및 8 주 후). 11 주 후,환자는 첫 번째 후속 이식 생검을 받게됩니다. 12 주째에,파트 1 이 완료되고 무작위 화 시퀀스는 데이터의 첫 번째 분석을 위해 블린딩 해제 될 것입니다. 이 부분의 주요 목표는 짧은 치료 과정의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 또한,부분 클라 자키 주맙의 영향의 첫 번째 예비 평가를 허용 할 것입니다 말초 혈액 및 거부 기관 동종 이식편에서 발견 된 자키 주맙 관련 염증. 12 주 후,모든 연구 환자는 연구의 공개 라벨 부분을 입력 할 것입니다. 51 주 후 환자는 두 번째 프로토콜 생검을 받게됩니다. 이 항체의 장기적 영향,거부 관련 바이오 마커 및 신장 동종 이식 기능 및 12 개월 동안의 생존.

이 연구는 클라 자키 주맙으로 치료를 중단 한 후 반동 효과를 조사하도록 설계되지 않았지만 최종 연구 방문 후 모든 연구 참여자는 신장 이식 기능 악화의 징후가 있는지 모니터링됩니다 마지막 투여 후 5 개월 동안 4 주마다 정기적 인 추적 방문(5 ×half-life)에서 외래 진료.

18 개월 후 환자 모집 완료 및 30 개월 후 시험 완료를 기대합니다.우리는 이식 후 양성 결과를 위해 수행 된 적응증 생검에서 순환하는 항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항-항 다른 주요 포함 기준은 이식 후 365 일 동안 작동하는 이식편과 추정 된 사구체 여과 속도입니다.73 평방 미터. (매우 진행된 이식편 손상 환자의 경우 지속 가능한 치료 혜택을 더 이상 기대할 수 없음). 포함 및 제외 기준은 표 1 에 나와 있습니다.

무작위 화 절차

파트 1 의 경우,환자는 웹 기반 무작위 화 플랫폼(https://www.meduniwien.ac.at/randomizer)을 사용하여 두 연구 무기 중 하나에 1:1 로 무작위 화됩니다(클라자 키주 맙 대 위약). 무작위 배정은 연구 부위에 의해 층화 될 것이며,두 팔 사이에이 두 가지 조직 학적 유형을 가진 환자의 균형을 보장하기 위해 상완골 범주(활성 상완골 대 만성/활성 상완골)에 따라.

표본 크기 계산

이 파일럿 연구에서 효과 크기를 알 수 없기 때문에 정확한 표본 크기 추정이 수행되지 않았습니다(표본 크기를 기준으로 할 사전 정보가 없음). 주요 끝점은 안전 및 내약성입니다. 20 명의 신장 이식 수혜자의 효능 결과에 대한 예비 평가는 임상 적,형태 학적,면역 학적 및 분자 적 종말점에 대한 클라 자키 주맙의 효과에 대한 첫 번째 데이터를 제공 할 것입니다. 가변성 평가를 포함하여 각각의 결과(예:미세 순환 염증 및 분자 거부 점수에 대한 클라자 키주 맙과 위약 비교)는 향후 시험 설계의 귀중한 기반을 제공 할 것으로 예상 할 수 있습니다.

중재

클라자키주맙 또는 위약은 맹인 자격을 갖춘 연구 요원에 의해 각각 1 밀리리터의 단일 피하 주사로 투여됩니다. 클라자키주맙은 1 회용 바이알(25 밀리그램/밀리리터)에 공급되며,비타에리스 주식회사가 제공합니다. 위약 약물은 주사를 위해 정상적인 식염수와 함께 투여되며 조사자가 제공 할 것입니다. 재판의 일부에서 클라자키주맙 또는 위약은 0 일째 및 4 주 및 8 주에 단일 사우스 캐롤라이나 주사로 4 주간 투여됩니다. 제 2 부 동안 모든 환자는 12 주째부터 시작하여 매주 4 회 복용량의 클라자키주맙을 투여 한 다음 주에 투여합니다 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 그리고 48(52 주에 연구 종료 방문).

다음 약물은 연구 중에 금지됩니다:리툭시 맵;에큘리주맙;프로 테아 좀 억제제;정맥 내 면역 글로불린;혈장 교환 또는 면역 흡수;및 시판되는 항-일-6/일-6 을 포함한 기타 조사용 약물/치료 토 실리 주맙과 같은 단일 클론 항체. 연구 중에 다음과 같은 병용 약물이 허용됩니다: 또한,본 발명의 실시예에 따라,상기 제 1 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,

기준선 면역억제

후기 자간전증 진단 시,아자티오프린 또는 마이코페놀산을 사용하지 않은 칼시뉴린 억제제 또는 엠토르 억제제를 사용한 모든 환자(일부 양팔)는 자간전증(초기에는 2 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/1 일 500 밀리그램/; 면역 억제를 피하기 위해 하루에 2,000 밀리그램으로 단계적으로 증가하십시오. 우리의 프로토콜은 하루에 2000 밀리그램의 복용량을 허용하지 않습니다. 이 점에서 우려는 더 높은 밀리미터 당 투여 량이 일리노이 -6 봉쇄(예:백혈구 감소증)의 혈액 학적 독성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것일 수 있습니다. 타크로리무스는 5-10 의 범위에서 목표 트로프 레벨을 달성하도록 조정될 것입니다. 이전에 스테로이드를 떼어 낸 수혜자는 저용량 프레드니솔론(5 밀리그램/일)을 받게됩니다. 각 참가자에 대해 연구 기간 동안 면역 억제의 유형과 그 변형이 문서화됩니다.

맹검 및 맹검 해제

무작위 화(1 부)는 클라자 키주 맙과 위약(0.9%식염수)의 준비를 담당하는 비 맹검 약사에 의해 두 연구 사이트에서 수행됩니다. 실명을 유지하고 보장하고 그룹 할당의 잠재적 인 실명을 피하기 위해 실제 약물 및 위약의 준비는 색상,모양 및 냄새가 동일합니다. 참여 조사자,의료 상호 작용 직원 및 연구 참여자는 그룹 할당에 눈이 멀게됩니다;임상 팀은 마지막 환자가 완료 될 때까지 보안 할당 목록(제한된 암호로 보호 된 액세스)에 액세스 할 수 없습니다. 필요한 경우 데이터 및 안전 모니터링 보드에서 차단 해제를 요청할 수 있습니다.

결과 매개 변수

1 차 및 2 차 결과 측정은 표 2 에 자세히 설명되어 있습니다. 이벤트 일정은 그림 1 에 나와 있습니다. 2. 1 차 결과 측정은 연구 기간 동안 평가 된 클라자 키주 맙의 안전성 및 내약성입니다(52 주,0 일,주에 19 회 방문 1, 2, 3, 4, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51, 및 52). 국제무형문화유산통계원칙회의에서 안전은 실험실검사,생체 신호,무형문화유산에 의해 평가된 참가자들의 의료위험과 관련되며,내약성은 개인이 명백한 무형문화유산을 용인할 수 있는 정도(내약성 부족으로 인한 탈락률에 의해 반영됨)를 기술하고 있다. 2 차 종점은 약물 동력학(피케이;클라자키주맙 농도)및 약력학(피케이)클라자키주맙의 직렬 측정에 의해 평가 씨-반응성 단백질(피케이). 이 간세포 유래 급성기 단백질의 억제는 이전에 항-일리노이-6 효능의 귀중한 대리 마커로 나타났습니다. 예비 효능 평가를 위해 혈액 유래 바이오 마커 내피 활성화/손상의 특성,사이토 카인 및 마커,말초 혈액 백혈구 하위 집단의 패턴)0 일째 및 12 주 및 52 주 후에 평가됩니다. 또한,우리는 연구 개시 전 및 12 주 및 52 주에 일리노이-6 의 중화가 유전자 발현을 조절하는지 여부 및 어느 정도까지 명확히하기 위해 일리노이-6/일리노이-6 성적표를 연구 할 것입니다. 전체 면역 억제 효과 클라 자키 주맙 모니터링에 의해 평가 될 것입니다.

이 연구에는 두 가지 프로토콜 생검,11 주 후 초기 생검(1 부 종료 전)위약과 직접 비교하여 미세 순환 염증에 대한 일-6 봉쇄의 효과를 주로 해부하기위한 초기 생검,51 주 후 늦은 생검(2 부 종료 전)클라 자키 주맙이 만성 손상의 진행에 미치는 영향을 평가하기 위해(이식 사구체 병증,간질 성 사구체 병증의 정도). 섬유증 및 관상 위축). 두 생검은 각각 12 주 및 52 주에 예정된 상세한 약동학 분석과의 간섭을 피하기 위해 각 연구 부분이 끝나기 직전에(1 주일)수행됩니다. 모든 생검은 전형적인 유전자 발현 패턴에 대해 평가됩니다. 또한 신장 기능,단백질 배설,이식 실패 및 사망은 전체 연구 기간 동안 평가됩니다. 마지막으로,우리는 판토 프라 졸의 시토크롬 의존성 간 대사의 프로브 약물로서 판토 프라 졸에 대한 일-6 봉쇄(위약에 비해)의 영향을 평가할 것입니다. 판토 프라 졸은 단일 용량이 잘 견디기 때문에 선택되었으며,사이프러스 19 활성은 염증 동안 페노 콘 변환에 민감합니다. 0 일 및 12 주 및 52 주에 판토 프라 졸을 정맥 내 20 밀리그램의 용량으로 투여하고 약물 수준은 6 시간 동안 매 시간마다 결정됩니다. 지속적인 양성자 펌프 억제제 요법을받는 환자의 경우,경구 치료는 3 일 동안 일시 중지됩니다.

부작용의 안전성 평가 및보고

응급 상황을 포함한 모든 임상 상황에서 적절한 의료 서비스가 제공됩니다. 안전성평가는 안전성을 포함한 모든 부작용에 대한 신중한 모니터링을 포함합니다. 이식 집단에서 클라자키주맙의 안전성 및 내약성에 관한 자료는 없다. 그러나 이전 연구에서>1000 클라자키주맙 치료 환자/참가자에서 얻은 결과는 안전성 패턴 평가에 사용할 수 있습니다. 표 3 은 관절염 환자에서 수행 된 두 가지 대표적인 2 상 시험에서 클라 자키 주맙에 대해보고 된 25 밀리그램/월의 복용량에 대한 요약을 제공합니다.

중간 분석

이 연구는 안전성과 데이터 품질을 평가하기 위해 독립적 인 연구소에 의해 모니터링됩니다. 안전 측면에서 그룹 간의 주요 차이점을 적시에 감지하기 위해 이사회 구성원은 10 명 및 20 명의 환자가 연구의 일부를 완료 한 후 중간 분석을 수행하도록 지시받습니다. 2015 년 11 월 15 일(금)~2015 년 11 월 15 일(일)

관련 안전조치의 전반적인 패턴 또는 안전실험실 결과의 변경이 주요 안전 신호를 강력하게 뒷받침하는 경우 시험 중단을 고려할 수 있습니다. 부: 6 명의 참가자가 관련(확실하고 가능성이 있음)에스(일반적인 독성 기준>3 등급 또는 중증/의학적으로 중요)및/또는 실질적으로 상승 된 수준의 간 매개 변수(알라닌 아미노 트랜스퍼 라제,아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 및/또는 빌리루빈>3 정상 상한선)또는 호중구 감소증(<0.5 그램/엘)을 경험하는 경우, 5 명 또는 모든 참가자가 클라 자키 주맙 그룹에있는 경우 연구가 중단됩니다. 마찬가지로,간 효소 또는 호중구 수의 6 가지 관련 이상 및/또는 실질적인 이상이 동일한 시스템 기관 등급에서 발생하는 경우,뇌척수액은 이러한 뇌척수액을 차단 해제하고 5 개 또는 모든 뇌척수액이 클라 자키 주맙 그룹에 있으면 연구가 중단됩니다. 2 부(모든 클라자키주맙 치료 참여자):10 명의 환자가 동일한 시스템 기관 등급에서 약물 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의 관련 세스나 10 명의

이 파일럿 시험에서 조기 연구 종료 기준에 대한 정확한 통계적 정의는 정의되지 않았습니다.

품질 관리 및 품질 보증

모니터링 절차에는 두 연구 사이트에서 미리 정의 된 정기 방문이 포함됩니다. 조사관은 사례 보고서 양식 및 기타 프로토콜 관련 문서를 포함한 모든 소스 문서에 대한 액세스 권한을 부여합니다. 참가자 기밀성은 현지 규정에 따라 유지됩니다. 지정된 감시자는 조사관에게 정기적으로 연락하고 방문하며,참가자 기밀성이 현지 규정에 따라 유지되는 경우 사례 보고서 양식 및 기타 프로토콜 관련 문서의 항목을 확인하는 데 필요한 모든 소스 문서에 액세스 할 수 있습니다. 연구 전반에 걸쳐 모니터링 계획에 따라 정기적으로 사례 보고서 양식을 검사하고 프로토콜 준수 및 입력 된 데이터의 완전성,일관성 및 정확성을 확인하는 것은 모니터의 책임입니다. 모니터링 표준은 정보에 입각 한 동의의 존재,포함/제외 기준 준수,항생 물질의 문서화 및 주요 효능,안전성 및 내약성 종점의 기록에 대한 완전한 검증이 필요합니다.2013 년 12 월 23 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목),2013 년 12 월 31 일(목) 단백질 배설은 다음과 같이 문서화됩니다.

이식 생검

색인 및 후속 생검은 초음파 유도 경피 기술(생검 당 1-2 코어,16 게이지 바늘)을 사용하여 수행됩니다. 생검 후 환자는 합병증에 대해 5-8 시간 동안 면밀히 모니터링됩니다(연속 혈압 측정,혈뇨 모니터링,생검 후 4 시간 헤모글로빈 검사). 조직 형태학은 표준 방법론을 적용하는 파라핀 내장 섹션에서 평가됩니다. 면역 조직 화학 염색의 경우,우리는 폴리 클로 날 항체 항체(바이오 메디 카,비엔나,오스트리아)및 최소 면역 조직 화학 염색(바이오 메디 카,비엔나,오스트리아)을 사용할 것입니다. 생검은 또한 미세 순환 상해의 탐지를 위한 전자 현미경 검사법에 의해 평가될 것입니다. 형태 학적 결과는 숙련 된 신장 이식 병리학 자에 의해 평가됩니다 치료를 위해 눈을 멀게 할당. 또한,조직 검사는 밴프 계획에 의해 제안 된대로 철저하게 검증 된 분자 방법을 사용하여 분석됩니다. 각검,3mm 부의 하나의 핵심이 될 위치에서 즉시 RNAlater,에 저장–20°C 및 배송에서는 주변 온도 또는 건조한 얼음을 알버타 이식을 적용되는 유전체학 센터(ATAGC,앨버타 대학교,에드먼튼,AB,캐나다)유전자 배열을 분석합니다. 1940>1200 생검의 에드먼턴 참조 세트를 사용하여 생성됩니다. 또한 유전자 발현 패턴은 편견없는 원형 분석을 사용하여 평가됩니다. 분류의 경우,모든 생검 결과는 분자 결과의 맥락에서 분석 될 것입니다. 밴프 분류의 최근 업데이트에 따라 분류 및 채점됩니다.

항체 검출

혈청은 보체 의존성 시험관 내 인공물(프로존 현상)을 배제하기 위해 열 불 활성화되고 단일 항원 흐름 비드 테스트(랩 스크린 단일 항원 분석,1 람다,카노가 파크,캘리포니아,미국). 시험 결과는 평균 형광 강도로 문서화됩니다; 평균 형광 강도>1000 은 양성으로 간주됩니다. 기증자 특이성은 저해상도 또는 고해상도 기증자 및 수령인에 따라 정의됩니다. 가상 패널 반응성 항체 수준은 특정 소프트웨어 도구를 사용하여 계산됩니다(http://www.eurotransplant.org/cms/).0,12,52 주에 수집된 사이토카인 및 내피 활성화/손상의 마커는 루미넥스 플랫폼 또는 효소-연결 면역흡착제 분석 기술에 비드 어레이를 사용하여 염증 또는 내피 활성화 및 손상을 반영하는 마커에 대해 분석될 것이다. 병행하여 소변 샘플은 동일한 방법론을 사용하여 테스트됩니다. 혈청 및 소변 바이오 마커의 루미넥스 기반 분석을 위해 우리는 제조업체의 프로토콜에 따라 인간 프로 카타 플렉스 심플 렉스 면역 분석법을 사용할 것입니다(써모 피셔 사이언티픽,월섬,메사추세츠,미국). 테스트는 루미넥스 200 악기에서 수행됩니다. 비드 패널은 염증 및 손상의 정도를 잠재적으로 반영하는 상이한 마커의 조합을 포함하며,케모카인(예:케모카인 9 및 케모카인 10)및 내피 마커(예:브이캠-1 및 이-셀렉틴)를 각각 포함한다. 소변 결과는 소변 크레아티닌 농도로 정상화됩니다.

백혈구 하위 집단에

주변 티-및 비-세포 하위 집합의 역할을 특히 기본 메커니즘 완전히 명확 하지 않습니다. 따라서,미래의 면역 표현형은 더 면역 규제 경로에 일리노이-6 봉쇄의 영향을 명료 하 게 유망한 접근. 백혈구(하위)개체군을 모니터링하기 위해 재현 가능한 면역 모니터링 패널을 사용하여 표현형. 최근 국제”더 원 연구”컨소시엄은 유세포 계측 기반 면역 표현형을 위해 표준화 된 패널(듀라 클론,베크만 콜터,마르세유,프랑스)을 설계하여 강력한 결과를 입증했습니다. 듀라클론 면역 모니터링 키트에서 사전 정의된 분석 튜브에는 건조된 항체 패널을 사용할 준비가 된 층이 포함되어 있습니다. 튜브 당 최대 10 개의 서로 다른 단일 클론 항체를 사용하면 전혈 샘플에 존재하는 백혈구(예:티 세포,비 세포,자연 킬러 세포)하위 집단을 식별 할 수 있습니다.유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

유전자 발현 분석

해빙 후,상보적인 유전자가 분리되고 전사 될 것이다. 이 경우,제 2 형 중합효소 연쇄반응에 의해 결정될 수 있으며,제 2 형 중합효소 연쇄반응에 의해 결정될 수 있다.상기한 바와 같이,저장된 혈장 샘플에서 실시간 피실험체를 사용하여 정량화될 것이다.액체 크로마토 그래피 탠덤 질량 분석법은 판토 프라 졸 수준 및 동역학을 평가하기 위해 적용될 것이다.

통계적 방법

분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다. 연속 데이터는 평균 및 표준 편차(미디엄)또는 중앙값 및 사분위 간 범위(지능 지수),적절한 경우 및 범주 형 변수가 절대 및 상대 빈도로 표시됩니다. 2015 년 11 월 15 일(토),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 12 월 15 일(일),2015 년 피셔의 정확한 검사는 그룹 간의 범주 형 데이터를 비교하는 데 사용됩니다. 이식 및 환자 생존 또는 무 생존 카플란 마이어 분석을 사용하여 평가되며 벽난로 콕스 로그 순위 테스트 그룹 비교를 위해 적용됩니다. 짝 데이터(예:형태 학적 및 분자 생검 전체 코호트에서 3 대 12 개월 후 점수),짝 티 테스트 또는 윌콕슨 테스트가 사용됩니다. 양면 피 값<0.05 는 통계적으로 유의미한 것으로 간주됩니다. 분석 클라 자키 주맙 및 판토 프라 졸의 항체/약물 농도의 시간 진화에 대한 설명을 포함 할 것이다. 제거 하프 라이프,티 맥스,씨 맥스,클리어런스 및 배포 볼륨은 표준 소프트웨어를 사용하여 계산됩니다. 에 대한 통계적 분석,IBM SPSS Statistics24(IBM Corporation,아몽크,뉴욕,미국)및 SAS(Windows SAS Institute Inc.,캐리,노스 캐롤라이나,미국)가 사용됩니다.

연구 등록

이 연구는 오스트리아(건강 관리 안전 연방 사무소,오스트리아 보건 및 식품 안전 기관)및 독일 규제 당국(연방 백신 및 생물 의학 연구소,폴-에를리히 연구소)에 의해 승인되었습니다. 이 연구는 유럽 임상 시험 데이터베이스(유드랙트 번호:2017-001604-30,예비 등록)및 공개 임상 시험 데이터베이스(ClinicalTrials.gov 2018 년 11 월 1 일,2018 년 11 월 1 일,2018 년 11 월 1 일