화학 유전학 개요

신경과학 기술의 중요한 발전으로 인해,연구자들은 이제 화학유전학과 광유전학이라는 새로운 방법을 통해 의식이 있는 동물의 신경계를 선택적으로 이용할 수 있게 되었다. 이러한 방법은 질병과 건강에 복잡 한 동작을 기본 신경 회로 탐험에 도움이 됩니다.

화학 유전학 및 광 유전학은 신경 세포 활동을 수정하는 접근법에서 유사성을 보여줍니다.; 예를 들어,두 기술 모두에서 이온 채널 또는 조작 된 수용체는 플라스미드 발현 또는 바이러스 벡터 시스템을 통해 특정 뇌 영역에 도입되어야합니다. 광유전학에서는,세균성 빛 과민한 이온 수로는 표현되어야 하고 섬유 광학은 또한 연속적으로 생체 조건 또는 생체외에서 신경원 활동을 억제하거나 활성화하기 위하여 이용되어야 합니다(보이든 외.,2005;장 외., 2007).

이 방법은 생체 내 신경 활동의 우수한 시간적 제어를 제공하지만,본질적으로 침습적 인 것으로 알려져 있으며 광섬유의 대뇌 이식이 필요합니다. 반면에 화학 유전학은 만성 임플란트가 필요하지 않지만 신경 활동을 제어 할 수있는 잠재력을 유지합니다. 이것은 그렇지 않으면 불활성 인 이온 채널 또는 조작 된 수용체에 대해 선택적 인 리간드를 투여함으로써 달성됩니다(암브러스터 외. 2007;캠벨&행진,2018). 표 1 은 화학 유전학 및 광 유전학의 주요 특징을 보여줍니다.

표 1. 화학 유전학 대 광 유전학

화학 유전학은 이온 채널 또는 유전자 조작 수용체의 사용과 신경 활동의 조작을 용이하게하기 위해 이들 수용체를 활성화시키는 선택적 리간드를 지칭한다. 이러한 맥락에서 합성 리간드에만 반응하는 합성 리간드를 정의하는 원본은 1998 년에 출판되었다.

이러한 수용체—합성 리간드(래슬)에 의해서만 활성화 된 수용체로 알려진—은 예를 들어 심장 활동을 원격으로 제어하기 위해 생체 내에서 효과적으로 적용되었다. 이 사실에도 불구 하 고,신경 과학에서 래슬의 응용 프로그램은 그들의 특정 리간드 및 생체 조건(겁쟁이 등)에서 리간드의 약리 활동의 부재에서 수용 체의 내인성 활동에 의해 제한 되었습니다. 1998;스턴 슨&로스,2014).

드레드

최근 몇 년 동안 디자이너 약물(드레드)에 의해 독점적으로 활성화 된 디자이너 수용체의 개발을 보았습니다. 불활성 리간드에 의해서만 자극 된 돌연변이 된 인간 무스 카린 수용체가 개발 된 최초의 공포였다(암브러스터 외., 2007). 여러 차례의 돌연변이 유발 및 생물학적으로 불활성 인 리간드 클로자핀에 대한 스크리닝을 통해 세포 내 신호 전달 경로에 결합 된 무스 카린 수용체가 확인되었습니다.

이 경로에 결합 된 수용체는 신경 세포 활동에 반응하여 신경 세포 활동을 활성화 할 수 있습니다. 그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과,그 결과. 또한,같은 연구 밝혀 헤 4 디 및 헤 2 디는 가이 세포 내 신호 전달 경로와의 결합을 통해 신경 활동을 억제 할 수 있습니다. 이러한 억제 공포는 또한 암브러스터 등에 반응한다.,2007;그림 1).

그림 1. 드레드 리간드의 작용 메커니즘. 가크-드레드에 드레드 리간드의 바인딩은 뉴런 발사를 유발하는 반면,가이-드레드에 바인딩하면 뉴런 활동이 억제됩니다. 클로자핀 엔-옥사이드 디 하이드로 클로라이드 및 드레드 작용제 21 은 비 선택적 무스 카린 드레드 작용제이므로 발현되는 특정 수용체에 따라 신경 활성을 활성화 또는 억제 할 수 있습니다. 살비노린 비는 가이 신호에 결합되는 코드 수용체에 대해 선택적이며,결과적으로 결합은 신경 활동의 억제를 초래한다. 이미지 크레딧: 본 발명은 포스파티딜리노시톨 4,5-비스 포스페이트(피페 2)와 이노시톨 1,4,5-트리스 포스페이트(피페 2)로의 전환을 촉매하는 포스파티딜리노시톨 4,5-비스 포스페이트(피페 2)와 이노시톨 1,4,5-트리스 포스페이트(피페 2)로의 전환을 촉매하는 포스파티딜리노시톨 4,5-비스 포스페이트(피페 2)를 촉매하는 포스파티딜리노시톨(피페 2)과 이노시톨 1,4,5-트리스 포스페이트(피페 2)로의 전환을 촉매하는 포스파티딜리노시톨(피페 2)의 후자는 수용체에 결합하여 세포 내 저장소에서 칼슘 2+의 방출을 유발하는 반면,전자는 다양한 형태의 단백질 키나아제를 자극합니다.세포 내 캠프 수준을 감소의 결과로,아데 닐릴 시클 라제(교류)의 억제를 야기한다. 그 결과,단백질 키나아제(단백질 키나아제)가 진영에 의해 활성화되기 때문에,가이-드레드에서의 단백질 키나아제의 작용은 단백질 키나아제 및 단백질 키나아제 다운스트림 신호 전달을 억제한다(그림 1 참조).

클로자핀은 클로자핀의 대사 산물이며,연구에 따르면 이것은 양방향 전환이며 클로자핀은 클로자핀으로 역 대사를 겪을 수 있다고합니다. 크로자핀은 내인성 수용체(고메즈 외)를 활성화시킬 수 있습니다., 2017). 클로자핀-비정형 항 정신병 약-표적의 배열에 행동하고 많은 다른 행동 효력으로 이끌어 냅니다.

쥐,생쥐,인간,비인간 영장류 및 기니피그는 모두 클로자핀(고메즈 외)에 대한 가역적 대사를 나타낸다. 2017;만비치 외., 2018). 그 결과,구조-활동 관계 연구는 안정적인 대체 리간드를 개발하기 위해 진화했습니다.

유력한 드레드 리간드—드레드 작용제 21—을 처음에 분석 하였다. 승인 된 약물 펄라핀은 동일한 연구에서 강력한 작용제로 확인되었습니다. 일본에서는,이 약은 진정제 및 최면술로 찬성되었습니다(첸 외., 2015). 펄라핀 및 드레드 작용제(21)는 이후 표적외 활성이 거의 또는 전혀 없는 강력한 작용제인 것으로 나타났다. 또한,드레드 작용제(21)는 생체 내에서 시험되었으며,이는 상기 뉴런(톰슨 등)을 발현시키는 뉴런(톰슨 등)의 활성을 억제하는 것으로 입증되었다., 2018).

무스 카린 드레드의 개발 이후,억제 드레드는 제 2 형 오피오이드 수용체(코드)에서 생성되었다. 이 억제 드레드의 활성화는 리간드 살비노린의 결합을 통해 달성되며,이로 인해 가이 신호를 통한 신경 세포 활동이 억제됩니다. 신경 활동의 양방향 제어를 허용하기 위해 코드를 함께 사용하여 다음과 같은 공포를 활성화 할 수 있습니다., 2015).

모든 공포의 몇 가지 일반적인 특징은 신경 과학 실험에 적용하기에 적합합니다. 첫째,드레드는 바인딩을 제거하는 리간드 결합 부위 내의 유전 적 돌연변이 때문에 내인성 리간드에 대한 반응을 나타내지 않으며,이는 드레드의 모든 활동이 특정 드레드 리간드의 적용 때문이라는 것을 의미합니다. 둘째,드레드의 시험 관내 또는 생체 내 발현은 드레드 리간드를 추가하기 전에 기준 행동,신경 기능 또는 세포 활동에 영향을 미치지 않습니다(스턴 슨&로스,2014).본 발명은 신경세포의 활성을 조절하는 데에도 사용되어왔다. 리간드-게이트 이온 채널의 이온 기공 도메인에 이식하는 것이 가능하다는 것을 나타내는 연구에 기초한다. 상기 제 1 항과 제 2 항과 제 2 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과 제 3 항과, 1993).

마찬가지로,클로라이드 선택적 글리신 수용체(글리르)의 이온 기공 도메인과 제 27 의 리간드 결합 도메인의 접합은 반응성 클로라이드 채널(그루터기 외)을 생성한다., 2005). 이 이온 채널은 어떠한 결합도 나타내지 않지만 약리학 적으로 선택적 이펙터 분자라고 불리는 화합물에 의해 여전히 선택적으로 결합된다.

음이온 또는 양이온 컨덕턴스의 조절을 허용하는 프삼 또는 키메라 이온 채널은 여러 가지 다양한 리간드-게이트 이온 채널의 이온 기공 도메인과 돌연변이 된 리간드 결합 도메인(2 개 또는 1 개의 돌연변이를 품고 있음)의 조합을 통해 생성되었다. 이러한 공극 키메라는 그들의 돌연변이뿐만 아니라 연결된 이온 기공 도메인에 기초하여 명명된다. 신경 세포 활동의 활성화는 키메라를 함유하는 5 에 의해 활성화되는 반면,가박-및 글리르-함유 키메라는 억제 적이다(그림 2 참조)(매그너스 외. 2011;스턴 슨&로스,2014).

그림 2. 시셈의 작용 메커니즘. 활성화 PSAMs 로 구성되어 돌연변이 α7nAChR ligand binding 도메인 접합 이온 공 도메인의 양이온 선택적 채널과 같은 5-HT3. 신경 세포 활성화에 대한 신경 세포의 결합은 양이온의 유입 및 신경 세포 활동의 활성화를 초래합니다. 억제 성 간세포는 다음과 같은 음이온 선택적 채널의 이온 포레도 메인과 접합 된 돌연변이 된 제 2 형 리간드 결합 도메인으로 구성된다. 음이온의 유입 및 신경 활동의 억제를 초래한다. 이미지 제공:토크리스생명과학

추가 읽기를 위한 과학적 검토

• 캠벨&마찬트(2018)행동 신경과학에서 화학유전학의 사용:수용체 변이체,표적화 접근법 및 주의 사항. 2018 년 11 월 1 일 175, 994.
• 로스(2016)신경 과학자를위한 공포. 뉴런. 89, 683.
• 매그너스 외. (2011)선택적 리간드-이온 채널 상호 작용의 화학 및 유전 공학. 과학. 333, 1292.
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19. 바렐라외. (2016)드레드를 사용하여 메모리 리콜에서 해마의 시간 의존적 역할을 추적합니다. 하나. 전화:+86-21-8151-8151
20. 장 외. (2007)신경 회로의 다중 모드 고속 광학 심문. 자연. 446, 633.

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