Pharmacotherapeutic 그룹:혈소판 응집 억제제는 제외한다. 헤파린,헤파린,헤파린,헤파린,헤파린,헤파린,헤파린,헤파린
작용 메커니즘
클로피도그렐은 전구 약물이며,그 중 하나는 대사 산물이 혈소판 응집 억제제입니다. 클로피도그렐은 혈소판 응집을 억제하는 활성 대사 산물을 생성하기 위해 사이프러스 450 효소에 의해 대사되어야합니다. 클로피도그렐의 활성 대사 산물은 아데노신 디 포스페이트(아데노신 디 포스페이트)의 혈소판 수용체에 대한 결합 및 그 후의 당 단백질 지피 이프/이이 아 복합체의 후속 매개 활성화를 선택적으로 억제하여 혈소판 응집을 억제한다. 돌이킬 수 없는 결합 때문에,드러낸 혈소판은 그들의 수명(대략 7-10 일)의 나머지를 위해 영향을 받고 정상적인 혈소판 기능의 회복은 혈소판 회전율로 일관된 비율로 일어납니다. 항암제 이외의 작용제에 의해 유도 된 혈소판 응집은 또한 방출 된 항암제에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 억제된다.
활성 대사 산물은 사이프러스 450 효소에 의해 형성되기 때문에,그 중 일부는 다형성이거나 다른 의약품에 의해 억제되기 때문에,모든 환자가 적절한 혈소판 억제를 갖는 것은 아니다.
약력학적 효과
1 일 75 밀리그램의 반복 투여는 첫 날부터 자간전증 유도 혈소판 응집 억제를 실질적으로 생성하였다.; 이것은 점진적으로 증가하여 3 일과 7 일 사이에 정상 상태에 도달했습니다. 정상 상태에서,하루 75 밀리그램의 용량으로 관찰 된 평균 억제 수준은 40%와 60%사이였다. 혈소판 응집 및 출혈 시간은 일반적으로 치료가 중단 된 후 5 일 이내에 점차적으로 기준치로 되돌아갔습니다.
임상 효능 및 안전성
클로피도그렐의 안전성 및 효능은 88,000 명 이상의 환자를 대상으로 한 5 건의 이중 맹검 연구에서 평가되었습니다: 카프리 연구,아사에 대한 클로피도그렐의 비교,그리고 치료,명확성,커밋 및 활성-클로피도그렐을 위약과 비교하는 연구,아사와 다른 표준 요법과 함께 제공되는 의약 제품.
최근 심근 경색,최근 뇌졸중 또는 확립 된 말초 동맥 질환
카프리 연구에는 최근 심근 경색(<35 일),최근 허혈성 뇌졸중(7 일에서 6 개월 사이)또는 확립 된 말초 동맥 질환(패드)으로 나타나는 죽상 혈전증 환자 19,185 명이 포함되었습니다. 환자는 클로피도그렐 75 밀리그램/일 또는 아사 325 밀리그램/일 무작위,1~3 년 동안 추적 하였다. 심근 경색 하위 그룹에서 대부분의 환자는 급성 심근 경색 후 처음 며칠 동안 아사를 받았다.
클로피도그렐은 아사와 비교할 때 새로운 허혈성 사건(심근 경색,허혈성 뇌졸중 및 혈관 사망의 병용 종점)의 발생률을 유의하게 감소시켰다. 클로피도그렐 그룹에서 939 건의 사건과 1,020 건의 사건이 관찰되었다.045)는 2 년 동안 치료받은 1,000 명의 환자마다 10 명의 추가 환자가 새로운 허혈성 사건을 경험하지 못하게하는 것에 해당합니다. 2 차 종점으로서의 총 사망률 분석은 클로피도그렐(5.8%)과 아사(6.0%)사이에 유의 한 차이를 보이지 않았다.
자격 조건(심근 경색,허혈성 뇌졸중 및 패드)에 의한 하위 그룹 분석에서 패드로 인해 등록 된 환자에서 가장 강한(통계적 유의성 달성=0.003)것으로 나타났습니다(특히 심근 경색 병력이있는 환자).%; 뇌졸중 환자의 경우 4.5%에서 4.5%로 감소했으며,5.7%에서 18.7%로 감소했다. 최근 심근 경색의 유일한 기준으로 재판에 등록 된 환자에서 클로피도그렐은 수치 적으로 열등했지만 통계적으로 다르지 않았습니다. 또한,연령별 하위 그룹 분석은 75 세 이상의 환자에서 클로피도그렐의 이점이 75 세 이상의 환자에서 관찰 된 것보다 적다는 것을 시사했다.
카프리 재판은 개별 하위 그룹의 효능을 평가하기 위해 추진되지 않았기 때문에 적격 조건 전반에 걸친 상대적 위험 감소의 차이가 실제인지 또는 우연의 결과인지는 분명하지 않다.
급성 관상 동맥 증후군
치료 연구에는 비 성 세그먼트 상승 급성 관상 동맥 증후군(불안정 협심증 또는 비-큐 웨이브 심근 경색)을 가진 12,562 명의 환자가 포함되었으며,흉통 또는 국소 빈혈과 일치하는 증상의 가장 최근 에피소드가 시작된 후 24 시간 이내에 나타납니다. 환자는 새로운 국소 빈혈과 호환되는 심전도 변화 또는 상승 된 심장 효소 또는 트로포 닌 또는 정상 상한의 적어도 두 배까지 변화가 필요했습니다. 클로피도그렐(1 일 1 회 75-325 밀리그램)및 기타 표준 요법과 병용 투여 하였다. 환자는 최대 1 년 동안 치료를 받았다. 치료 과정에서 823 명(6.6%)의 환자가 병용 된 지피 이프/이이 아 수용체 길항제 요법을 받았다. 헤파린은 환자의 90%이상에서 투여되었으며 클로피도그렐과 위약 사이의 상대적 출혈률은 수반되는 헤파린 치료에 크게 영향을받지 않았습니다.
1 차 종점을 경험 한 환자의 수는 클로피도그렐 치료 그룹에서 582 명(9.3%),위약 치료 그룹에서 719 명(11.4%)으로 20%상대적 위험 감소(95%)10%-28%;피=0.관상동맥 우회술(관상 동맥 우회술)을 시행했을 때 10%). 새로운 심혈관 사건(1 차 종점)은 22%(12.6,33.4),32%(12.8,46.4),4%(-26.9,26.7),6%(-33.5,34.3)및 14%(-31.6,44.2)의 상대적 위험 감소와 함께 예방되었습니다.각각 9-12 개월 연구 간격. 따라서 치료 3 개월 이상 클로피도그렐+아사 그룹에서 관찰 된 이점은 더 이상 증가하지 않은 반면 출혈 위험은 지속되었습니다(섹션 4.4 참조).
의 사용을 클로피도그렐에서 치료와 관련이 있었는 감소의 필요에 혈전 치료(지준율=43.3%;CI:24.3%,57.5%)및 GPIIb/IIIa 억제제(지준율=18.2%;CI:6.5%,28.3%).
공동 원발성 종점(이력서 사망,미,뇌졸중 또는 불응 국소 빈혈)을 경험 한 환자의 수는 클로피도그렐 치료 그룹에서 1,035 명(16.5%)이었고 1,187 명(18.클로피도그렐 치료 그룹의 경우 위약 치료 그룹에서 14%의 상대적 위험 감소(95%의 6%-21%,피=0.0005). 이 이득은 미시간의 부각에 있는 통계적으로 뜻깊은 감소에 의해 주로 몰았습니다. 불안정 협 심 증에 대 한 재 입원 속도에 아무 관찰 효과 했다.
다른 특성을 가진 인구에서 얻은 결과(예:불안정 협심증 또는 비 큐 웨이브 미,낮은 위험 수준에서 높은 위험 수준,당뇨병,혈관 재 형성 필요,연령,성별 등.)는 1 차 분석 결과와 일치했습니다. 특히,스텐트 배치(스텐트 치료)를 시행 한 2,172 명의 환자(전체 치료 인구의 17%)의 특별 분석에서 데이터는 클로피도그렐이 위약에 비해 클로피도그렐을 선호하는 26.2%의 유의 한 지적을 보여 주었다 공동 일차 종점(이력서 사망,미,뇌졸중)및 또한 두 번째 공동 일차 종점(이력서 사망,미,뇌졸중 또는 불응 국소 빈혈)에 대해 23.9%의 유의 한 지적을 보였다. 또한,환자의이 하위 그룹에서 클로피도그렐의 안전 프로 파일 어떤 특별 한 우려를 제기 하지 않았다. 따라서 이 하위 집합의 결과는 전체 시험 결과와 일치합니다.
클로피도그렐로 관찰 된 이점은 다른 급성 및 장기 심혈관 요법과는 독립적이었다. 클로피도그렐의 효능은 아사의 용량과 독립적으로 관찰되었다(75-325 하루에 한 번 밀리그램).
급성 세인트 세그먼트 고도 마일 환자에서 클로피도그렐의 안전성 및 효능 2 무작위,위약 대조,이중 맹검 연구,명확성 및 커밋에서 평가되었습니다.
명확성 시험에는 성 고도 발병 후 12 시간 이내에 3,491 명의 환자가 포함되어 혈전 용해 요법을 계획했습니다. 환자는 클로피도그렐(300 밀리그램 로딩 용량,75 밀리그램/일,엔=1,752)또는 위약(엔=1,739)을 아사(150~325 밀리그램 로딩 용량,75~162 밀리그램/일),섬유소 용해제 및 적절한 경우 헤파린과 함께 투여 받았다. 환자는 30 일 동안 추적 관찰되었다. 기본 끝점 걸리기 혈관 조영술,또는 죽음 또는 관상 동맥 조영술 전에 재발 하는 미에 폐색 된 경색 관련 동맥의 복합 발생 했다. 혈관 조영술을 받지 않은 환자를 위해,1 차적인 종점은 일 8 에 의하여 또는 병원 출력에 의하여 죽음 또는 재발하는 심근 경색이었습니다. 환자 인구는 19.7%의 여성과 29.2%의 환자를 포함했으며,65 세 이상이었다. 총 99.7%의 환자가 섬유소 용해제(섬유소 특이 적:68.7%,비 섬유소 특이 적:31.1%),89.5%헤파린,78.7%베타 차단제,54.7%에이스 억제제 및 63%스타틴을 투여 받았다.
클로피도그렐 그룹의 환자 중 15%(15.0%)와 위약 그룹의 21.7%가 1 차 종점에 도달하여 6 의 절대 감소를 나타냅니다.2928>0.001),주로 폐색 된 경색 관련 동맥의 감소와 관련이있다. 이 혜택은 환자의 연령과 성별,경색 위치 및 사용 된 섬유소 용해 또는 헤파린 유형을 포함하여 미리 지정된 모든 하위 그룹에서 일관성이있었습니다.1692>
2 배 2 계승 디자인 커밋 시험 포함 45,852 환자 지원 심전도 이상(즉,세인트 고도,세인트 우울증 또는 왼쪽된 번들 분기 블록)의심된 미 증상의 발병 후 24 시간 이내 제시. 클로피도그렐을 투여받은 환자는 28 일 동안 또는 퇴원 할 때까지 클로피도그렐을 투여 받았다. 공동 기본 끝점은 어떤 원인으로 인한 사망과 재 경색,뇌졸중 또는 사망의 첫 번째 발생이었습니다. 인구에는 여성 27.8%,환자 58.4%,60 세(26%,70 세)및 섬유소 용해제를받은 환자 54.5%가 포함되었습니다.
클로피도그렐은 어떤 원인으로 인한 사망의 상대적 위험을 7%(피=0.029),재 경색,뇌졸중 또는 사망의 조합의 상대적 위험을 9%감소시켰다(피=0.002),각각 0.5%및 0.9%의 절대 감소를 나타냅니다. 이 혜택은 연령,성별 및 섬유소 용해제의 유무에 관계없이 일관성이 있었으며 24 시간 일찍 관찰되었습니다.임상 결과 데이터를 사용하여 2 개의 무작위 연구자 후원 연구(주제)및 열대성 연구에서 평가되었습니다.1692>
중추적 인 연구에서 더 강력한 2012 억제제 인 티카 그렐로 및 프라 수 그렐이 제공하는 임상 적 이점은 재발 성 허혈성 사건(급성 및 아 급성 스텐트 혈전증,심근 경색 및 긴급 혈관 재 형성 포함)의 유의 한 감소와 관련이 있습니다. 허혈성 혜택은 첫 해 내내 일관성이 있었지만,치료 시작 후 초기 며칠 동안 허혈성 재발이 더 크게 감소했습니다. 대조적으로,사후 분석 결과,출혈 위험이 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다. 주제 및 열 대-교류 효능을 유지 하면서 출혈 이벤트를 완화 하는 방법을 연구 하도록 설계 되었습니다.
주제(급성 관상 동맥 증후군 후 혈소판 억제시기)
이 무작위 공개 라벨 시험에는 다음이 포함되었습니다. 아스피린 및 1 개월에 이상 반응이없는 더 강력한 2 차 차단제를 투여 한 환자는 고정 용량 아스피린 플러스 클로피도그렐(탈 에스컬레이션 된 이중 항 혈소판 요법)또는 약물 요법의 지속으로 전환하도록 할당되었습니다(변하지 않은 2 차 요법).1692>
전반적으로,줄기형 또는 엔스테미형 또는 불안정 협심증 환자 646 명 중 645 명이 분석되었다(탈 에스컬레이션 된 담관(엔=322);변하지 않은 담관(엔=323)). 1 년에 추적 관찰 316 환자(98.1%)에 대 한 탈 에스컬레이션된 답 트 그룹 및 318 환자(98.5%)에 대 한 변경 답 트 그룹에서 수행 되었다. 두 그룹의 평균 추적 관찰은 359 일이었다. 연구 코 호트의 특성 2 그룹에서 유사 했다.
1 차 결과,심장 혈관 사망,뇌졸중,긴급 혈관 재 형성,및 바르 크(출혈 학술 연구 컨소시엄)출혈 2 1 년 후 2,탈 에스컬레이션 된 다 프트 그룹에서 43 명의 환자(13.4%)와 85 명의 환자(26.3%)에서 발생 했다(피<0.01). 이 통계적으로 유의 한 차이는 주로 더 적은 출혈 사건에 의해 주도되었으며,허혈성 종점에서보고 된 차이는 없습니다(피=0.2928>0.01)에서 14.9%대 14.9%가 발생했습니다. 모든 병으로 정의 된 출혈 이벤트는 탈 에스컬레이션 된 병 그룹에서 30 명의 환자(9.3%)와 변경되지 않은 병 그룹에서 76 명의 환자(23.5%)에서 발생했습니다(피<0.01).
급성 관상 동맥 증후군에 대한 만성 항 혈소판 치료에 대한 혈소판 억제에 대한 반응성 테스트)
이 무작위 공개 라벨 시험에는 2,610 명의 바이오 마커 양성 환자가 포함되었습니다. 이 경우,환자는 약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후,약물 복용을 중단 한 후, 14 일째에 혈소판 기능 검사를 시행 하였다. 프라 수 그렐 전용 환자는 11.5 개월 동안 프라 수 그렐에서 계속되었습니다.
탈 에스컬레이션 된 환자는 높은 혈소판 반응성 검사를 받았다. 11.5 개월 동안,환자는 다시 프라 수 그렐 5 또는 10 밀리그램/디로 에스컬레이션되었다.; 클로피도그렐을 투여받은 환자는 11.5 개월 동안 클로피도그렐을 투여 받았다. 따라서 유도 된 탈 에스컬레이션 팔에는 프라 수 그렐(40%)또는 클로피도그렐(60%)에 환자가있었습니다. 모든 환자는 아스피린에 계속되고 1 년간 추적되었다.
1 차 종점(12 개월에 이력서 사망,미,뇌졸중 및 바크 출혈 등급 2 의 결합 발생률)이 비 열등감을 나타냈다. 95 환자(7%)가이드 드 에스컬레이션 그룹 및 118 환자(9%)컨트롤 그룹(피 비-열 등=0.0004)이벤트를 했다. 가이드 드 에스컬레이션은 허혈성 사건의 증가 된 결합 된 위험을 초래하지 않았다(드 에스컬레이션 그룹에서 2.5%대 대조군에서 3.2%;피 비 열등=0.0115),도 피 출혈의 주요 보조 끝점 2((5%)드 에스컬레이션 그룹에서 6%대 대조군(피=0.23)). 모든 출혈 사건의 누적 발생률(바크 클래스 1~5)은 안내 드 에스컬레이션 그룹에서 9%(114 이벤트)대 대조군(피=0.14)의 11%(137 이벤트)였습니다.
심방 섬유성 연축
ACTIVE W ACTIVE-연구,별도의 시험에서 활성 프로그램에 포함되는 환자의 심방 세동(AF)던 하나 이상에 위험 요소에 대한 혈관 이벤트입니다. 등록 기준에 따라,의사는(예:와파린 등)비타민 길항제 치료에 대한 후보자 인 경우 활성-에 환자를 등록. 활성-연구에는 치료를 받을 수 없거나 받지 못했기 때문에 심실세동맥질환 치료를 받을 수 없는 환자들이 포함되었다.
이 연구는 항응고제 치료가 클로피도그렐 및 아사 치료보다 효과적이라는 것을 입증했다.이 연구는 클로피도그렐(1692)과 클로피도그렐(3,772)을 비교 한 다기관,무작위,이중 맹검,위약 대조 연구였다. 이 약을 복용하기 전에 의사와 상담하는 것이 좋습니다. 환자는 최대 5 년간 치료를 받았다.
활성 프로그램에서 무작위 환자는 문서화 된 심혈 관계가있는 환자였습니다. 75 세 또는 55-74 세 및 약물 치료가 필요한 당뇨병 또는 문서화 된 이전 관상 동맥 질환;전신성 고혈압 치료;이전 뇌졸중,일시적 허혈성 발작(티아)또는 비 중추 신경계 전신 색전증;좌심실 배출 분율<45%의 좌심실 기능 장애;또는 문서화 된 말초 혈관 질환. 평균 채드 2 점수는 2.0(범위 0-6)이었습니다.
환자에 대한 주요 제외 기준은 이전 6 개월 이내에 소화성 궤양 질환을 문서화했다;이전의 뇌내 출혈;유의 한 혈소판 감소증(혈소판 수<50 엑스 109/엘);클로피도그렐 또는 경구 용 항응고제에 대한 요구 사항;또는 두 화합물 중 하나에 대한 편협.
환자의 73%(73%)가 능동태에 등록했다-연구는 의사 평가,국제 정상 비율 모니터링,낙상 또는 두부 외상에 대한 경향,또는 출혈의 특정 위험을 준수 할 수 없기 때문에 심전도병을 복용 할 수 없었다;환자의 26%에 대해 의사의 결정은 환자가 심전도병을 복용하지 않으려는 것에 근거했다.
환자 인구는 41.8%의 여성을 포함했다. 평균 연령은 71 세 였고 환자의 41.6%는 75 세였습니다. 환자의 총 23.0%는 항 부정맥제,52.1%베타 차단제,54 를 받았다.6%에이스 억제제 및 25.4%스타틴.
1 차 종점(뇌졸중,미,비 중추 신경계 전신 색전증 또는 혈관 사망의 첫 발생까지의 시간)에 도달 한 환자의 수는 클로피도그렐+아사로 치료받은 그룹에서 832 명(22.1%),위약+아사 그룹에서 924 명(24.4%)이었다(상대 위험 감소 11.1%;95%다.2.4%~19.1%;피=0.013),주로 2.4%~19.1%뇌졸중 발생률. 클로피도그렐+아사를 투여받은 환자 296 명(7.8%)과 위약+아사를 투여받은 환자 408 명(10.8%)에서 뇌졸중이 발생했습니다.3%;피=0.00001).
소아 인구
혈전증(피콜로)의 위험이있는 생후 24 개월까지의 신생아 또는 영아 86 명을 대상으로 한 용량 상승 연구에서 클로피도그렐은 신생아 및 영아에서 0.01,0.1 및 0.2 밀리그램/킬로그램의 연속 용량으로 평가되었으며 신생아에서만 0.15 밀리그램/킬로그램. 혈소판 응집-유도 된 혈소판 응집)의 평균 억제는 플라 빅스 75 밀리그램/일 복용 성인의 그것과 비교되었다.
무작위,이중 맹검,병렬 그룹 연구(클라리넷)에서 청색증 선천성 심장 질환이있는 906 명의 소아 환자(신생아 및 영아)전신 대 폐동맥 분로로 완화 된 클로피도그렐 0.2 밀리그램/킬로그램(엔=467)또는 위약(엔=439)병용 배경 치료와 함께 2 단계 수술 시점까지. 션트 완화 및 연구 의약 제품의 첫 번째 투여 사이의 평균 시간은 20 일이었다. 환자의 약 88%가 병용 아사(1~23 밀리그램/킬로그램/일 범위)를 받았다. 혈전 성 자연(클로피도그렐 그룹의 경우 89,위약 그룹의 경우 90)으로 간주되는 사건 이후 120 일 이전에 사망,션트 혈전증 또는 심장 관련 개입의 주요 복합 종점에서 그룹간에 유의 한 차이가 없었습니다(섹션 4.2 참조). 출혈은 클로피도그렐과 위약 그룹 모두에서 가장 빈번하게보고 된 이상 반응이었다;그러나 그룹 간의 출혈 속도에는 유의 한 차이가 없었다. 이 연구의 장기 안전 추적 관찰에서,1 세의 나이에 여전히 션트가있는 26 명의 환자는 18 개월까지 클로피도그렐을 받았다. 이 장기 추적 관찰 기간 동안 새로운 안전 문제는 발견되지 않았습니다.
클라리넷 및 피콜로 시험은 구성된 클로피도그렐 용액을 사용하여 수행되었습니다. 성인의 상대적 생체 이용률 연구에서,클로피도그렐의 구성 용액은 승인 된 정제에 비해 주 순환(비활성)대사 산물의 흡수와 비슷한 정도 및 약간 높은 속도를 보였다.